Mechanisms and therapeutic targeting of motor neuron death in SMA

点击翻译按钮获取中文摘要

Spinal muscular atrophy (SMA) is a neurodegenerative disease characterized by motor neuron loss and skeletal  muscle atrophy. SMA is caused by ubiquitous deficiency in the SMN protein and is the leading genetic cause of  infant mortality. To date, most SMA therapeutic approaches have focused on increasing SMN expression and  SMN-­inducing therapies have recently been approved for SMA. However, these therapies alone do not provide  a cure  or SMA  nd not all patients respond to treatment. Therefore, it remains essential to understand  the  underlying mechanisms of SMA and identify SMN-­independent therapeutic approaches that can enhance the benefit of SMN-­inducing strategies through combinatorial treatment. In this context, motor neuron death is an  irreversible pathogenic hallmark of SMA. Therefore, preventing motor neuron degeneration has fundamental  clinical implications for SMA therapy and could extend the window of opportunity for SMN-­inducing therapies to  exert  their  effect. However, this is hindered by limited  knowledge of the death  pathway  and  availability of  druggable-­targets for halting this process. This project aims to address these outstanding issues by investigating  the mechanisms underlying the initiation and execution of motor neuron degeneration in SMA as well as validate  the therapeutic potential of pharmacologically targeting this pathway in mouse models of the disease. The  premise of our proposed work is that the neurodegenerative pathway of SMA motor neurons represents a target-­ rich domain for the discovery of disease-­modifying pharmacological approaches that are SMN-­independent and  suited for combinatorial treatment of SMA. Building on our published and preliminary studies, we will characterize  the upstream  mechanisms driving motor neuron  death in SMA based on our hypothesis that SMN deficiency  triggers a p38MAPK/p53-­dependent neurodegenerative pathway (Aim 1). To broaden the range of candidate  targets for developing SMN-­independent neuroprotective approaches for SMA, we will determine the execution  mechanisms of motor neuron death through the identification and functional characterization of the downstream  effectors of p53-­dependent  neurodegeneration in SMA (Aim 2). Lastly, we will leverage on the availability of a  highly selective, brain permeable inhibitor to test the hypothesis that p38MAPK activation is a shared pathogenic  mechanism  associated  with  motor  neuron  death  across  mouse  models of SMA with varying disease severity  whose  inhibition  is  a  viable  therapeutic  approach  (Aim  3). We will also evaluate whether  pharmacological  inhibition of p38MAPK enables enhanced synaptic rewiring by preserving SMA motor neurons in a paradigm of  combinatorial treatment with SMN upregulation. Successful accomplishment of our objectives has the potential  to provide key insights  into the mechanisms of motor neuron death  in SMA, identify new disease markers and candidate targets to halt the neurodegenerative process, and establish pharmacological approaches for neuroprotection to be used in combinatorial treatment of the disease with SMN-­inducing therapies.