Essential role of Stasimon in motor circuit development and disease

Stasimon 在运动回路发育和疾病中的重要作用

• 批准号: 10312031
• 负责人: Livio Pellizzoni
• 金额: $ 58.18万
• 依托单位: COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10312031
• 关键词: Affect; Afferent Neurons; Animal Model; Behavior; Behavioral; Biological Assay; Breathing; Cell model; Cells; Cessation of life; Data; Deafferentation procedure; Deglutition; Development; Disease; Event; Functional disorder; Gene Delivery; Gene Mutation; Goals; Health; Homeostasis; Human; Induced Mutation; Inherited; Integral Membrane Protein; Interneurons; Knockout Mice; Knowledge; Link; Lipids; Locomotion; Mammalian Cell; Mediating; Mediator of activation protein; Membrane Biology; Mitochondria; Molecular; Morphology; Motor; Motor Neurons; Movement; Mus; Muscle; Mutant Strains Mice; Neuraxis; Neurobiology; Neurodegenerative Disorders; Neuromuscular Diseases; Neurons; Pathogenesis; Pathogenicity; Pathology; Pathway interactions; Pattern; Peripheral; Physiological; Process; Property; Proprioceptor; Publishing; Regulation; Respiration; Role; SMN deficiency; SMN protein (spinal muscular atrophy); Sensory; Shapes; Site; Spinal; Spinal Muscular Atrophy; Synapses; Synaptic Transmission; System; Systems Development; Testing; Translating; Viral; Work; brain pathway; cell growth regulation; cell type; cellular targeting; conditional knockout; design; human disease; in vivo; member; mitochondrial membrane; motor control; motor deficit; motor disorder; mouse model; multidisciplinary; neural circuit; neuron loss; neuronal survival; novel; restoration; skeletal muscle wasting; spinal reflex; synaptic function

Motor  circuits  control  fundamental  behaviors  such  as  swallowing,  breathing  and  locomotion.  Spinal  motor  neurons  are  the  key  mediators  translating  motor  commands  generated  within  the  central  nervous  system  to  peripheral muscle targets. Motor neurons are activated by a precisely regulated pattern of synaptic activity from  sensory  neurons,  local  spinal  interneurons  and  descending  pathways  from  the  brain.  Additionally,  synaptic  activity received by motor neurons during early development shapes their functional properties. In contrast, gene  mutations that induce perturbations in either neuronal wiring or synaptic drive received by motor neurons often  result in motor system disorders, although the primary cellular targets and the precise molecular events remain  largely  elusive.  Thus,  understanding  the  principles  of  neural  circuit  development  and  function  as  well  as  the  mechanisms  of  synaptic  dysfunction  and  selective  neuronal  death  in  human  disease  represent  outstanding  challenges in neurobiology. A prominent example of this situation is spinal muscular atrophy (SMA)—an inherited  neuromuscular  disease  caused  by  ubiquitous  deficiency  in  the  survival  motor  neuron  (SMN)  protein.  SMA  pathogenesis involves alterations of multiple components of the motor circuit leading to abnormalities in spinal  reflexes,  motor  neuron  loss  and  skeletal  muscle  atrophy.  However,  the  molecular  and  cellular  mechanisms  underlying motor circuit dysfunction in SMA remain poorly understood. In our previous work we have identified  Stasimon  as  a  novel  transmembrane  protein  that  localizes  at  contacts  sites  between  ER  and  mitochondria  membranes  and  contributes  to  motor  dysfunction  in  animal  models  of  SMA  through  undefined  mechanisms.  Furthermore,  our  preliminary  studies  revealed  that  Stasimon’s  conditional  depletion  in  neural  circuits  severely  disrupts  motor  function  in mouse  models,  pointing  to  an  essential  requirement  for  normal  motor  system  development  and  function.  Building on  these  findings,  our  goal  is  to  define  the neural  circuit  components  and  cellular pathway(s) in which Stasimon functions that underlie its essential role in the motor circuit and contribution  to human disease. To do so, we will employ newly developed conditional mice for cell type-­specific restoration  of Stasimon in vivo to study whether Stasimon dysfunction induced by SMN deficiency acts cell autonomously  to  promote  death  of  SMA  motor  neurons  and  non-­cell  autonomously  to  alter  motor  neuron  firing  through  dysfunction  of  proprioceptive  sensory  neurons  (Aim  1).  We  will  also  investigate  the  temporal  and  spatial  requirement  of  Stasimon  for  normal  development  and  function  of  the  sensory-­motor  circuit  using  novel  conditional  knockout  mice  we  have  recently  developed  (Aim  2).  Lastly,  we  will  use  both  cellular  and  mouse  models to characterize the molecular function of Stasimon at the ER-­mitochondria contacts and its requirement  for motor circuit function in health and disease (Aim 3).  The successful accomplishment of the objectives of this  proposal  will  characterize  novel  aspects  of  synaptic  transmission  and  motor  circuit  function  as  well  as  the  underlying mechanisms of SMA.

运动回路控制吞咽、呼吸和运动等基本行为。脊柱运动