Mechanisms and therapeutic targeting of motor neuron death in SMA

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常见的神经退行性疾病，其特征是运动神经元丢失和骨骼萎缩。 肌肉萎缩。SMA是由SMA蛋白基因中普遍存在的蛋白质缺乏引起的，是导致SMA的主要遗传因素。 婴儿死亡率。到目前为止，大多数SMA的治疗方法都集中在增加SMN的表达水平和功能上。 最近，SMN诱导的药物疗法已经被批准用于SMA。然而，这些药物疗法本身并不能提供有效的治疗。 一种有效的治疗方法，并不是所有的患者都能对它的治疗有反应。因此，对它的理解仍然是至关重要的。 SMA的基本治疗机制，并确定可以进一步增强SMA的SMN-独立治疗方法 通过联合治疗使SMN诱导的治疗策略受益。在此背景下，运动神经元死亡是一种新的治疗方法。 不可逆转的致病机制是SMA的标志。因此，预防运动神经元变性具有根本性意义。 临床医学对SMA治疗的影响可能会将SMN诱导的治疗的机会窗口延长到。 发挥它们的作用。然而，由于对人类死亡途径和可获得性的了解有限，这一努力受到了阻碍。 可用药--为暂停这一进程而努力的目标。这一项目的目的是通过调查来进一步解决这些悬而未决的问题。 这些机制是SMA中运动神经元变性过程的启动和执行过程的基础，也是验证的基础。 在小鼠的疾病模型中，药理学靶向的潜在治疗作用是阻止这一新的途径。 我们提出的这项工作的前提是，SMA-运动神经元的主要神经退行性变通路代表着一个重要的靶点-- 丰富的领域为首个发现疾病的领域提供了修改和药理学的方法，这些方法是SMN-独立的治疗和治疗。 适用于SMA的联合治疗方案。根据我们发表的报告和初步的临床研究，我们将对其进行表征。 在SMA中，驱动运动神经元死亡的上游机制是基于我们之前的假设，即SMN缺乏。 触发p38MAPK/P53依赖的神经退行性变通路(Aim-1)。旨在拓宽候选基因的范围。 为SMA制定独立于SMN的神经保护新方法的目标，我们将无法确定最终的执行情况。 运动神经元死亡的机制是通过对其下游神经元的鉴定和功能鉴定来实现的。 P53依赖的神经退行性变的效应者在SMA实验(AIM 2)中被发现。最后，我们将进一步利用药物的可获得性。 具有高度选择性和脑内通透性的MAPK抑制剂，旨在验证P38MAPK激活基因是一种共同的致病基因的假说。 在不同疾病和严重程度的SMA小鼠模型中，与运动神经元死亡相关的机制是不同的。 谁的药物抑制是一种非常可行的治疗方法(AIM 3)。我们还将继续评估其是否具有药理作用。 抑制p38MAPK通路使增强的突触神经重新布线，这是通过保护SMA的运动神经元，从而实现了一种新的研究范式。 联合治疗伴随着SMN基因的上调。我们的目标的成功实现激发了我们的潜力。 为了更好地在SMA上提供关于运动神经元和死亡机制的关键见解，确定新的疾病和标记物。 候选人的目标是停止新的神经退行性疾病的治疗过程，建立新的药理治疗方法。 神经保护可能不会被用于其他疾病的联合治疗方案，而不是其他SMN诱导的联合疗法。

Spinal muscular atrophy (SMA) is a neurodegenerative disease characterized by motor neuron loss and skeletal  muscle atrophy. SMA is caused by ubiquitous deficiency in the SMN protein and is the leading genetic cause of  infant mortality. To date, most SMA therapeutic approaches have focused on increasing SMN expression and  SMN-­inducing therapies have recently been approved for SMA. However, these therapies alone do not provide  a cure  or SMA  nd not all patients respond to treatment. Therefore, it remains essential to understand  the  underlying mechanisms of SMA and identify SMN-­independent therapeutic approaches that can enhance the benefit of SMN-­inducing strategies through combinatorial treatment. In this context, motor neuron death is an  irreversible pathogenic hallmark of SMA. Therefore, preventing motor neuron degeneration has fundamental  clinical implications for SMA therapy and could extend the window of opportunity for SMN-­inducing therapies to  exert  their  effect. However, this is hindered by limited  knowledge of the death  pathway  and  availability of  druggable-­targets for halting this process. This project aims to address these outstanding issues by investigating  the mechanisms underlying the initiation and execution of motor neuron degeneration in SMA as well as validate  the therapeutic potential of pharmacologically targeting this pathway in mouse models of the disease. The  premise of our proposed work is that the neurodegenerative pathway of SMA motor neurons represents a target-­ rich domain for the discovery of disease-­modifying pharmacological approaches that are SMN-­independent and  suited for combinatorial treatment of SMA. Building on our published and preliminary studies, we will characterize  the upstream  mechanisms driving motor neuron  death in SMA based on our hypothesis that SMN deficiency  triggers a p38MAPK/p53-­dependent neurodegenerative pathway (Aim 1). To broaden the range of candidate  targets for developing SMN-­independent neuroprotective approaches for SMA, we will determine the execution  mechanisms of motor neuron death through the identification and functional characterization of the downstream  effectors of p53-­dependent  neurodegeneration in SMA (Aim 2). Lastly, we will leverage on the availability of a  highly selective, brain permeable inhibitor to test the hypothesis that p38MAPK activation is a shared pathogenic  mechanism  associated  with  motor  neuron  death  across  mouse  models of SMA with varying disease severity  whose  inhibition  is  a  viable  therapeutic  approach  (Aim  3). We will also evaluate whether  pharmacological  inhibition of p38MAPK enables enhanced synaptic rewiring by preserving SMA motor neurons in a paradigm of  combinatorial treatment with SMN upregulation. Successful accomplishment of our objectives has the potential  to provide key insights  into the mechanisms of motor neuron death  in SMA, identify new disease markers and candidate targets to halt the neurodegenerative process, and establish pharmacological approaches for neuroprotection to be used in combinatorial treatment of the disease with SMN-­inducing therapies.