Mechanisms and therapeutic targeting of motor neuron death in SMA

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种以运动神经元缺失和骨骼肌萎缩为特征的神经退行性疾病。 肌肉萎缩SMA是由SMN蛋白的普遍缺乏引起的，并且是SMA的主要遗传原因。 婴儿死亡率。到目前为止，大多数SMA治疗方法都集中在增加SMN表达， SMN诱导疗法最近已获批用于SMA。然而，这些疗法本身并不能提供 治愈或SMA，但并非所有患者都对治疗有反应。因此，了解 SMA的潜在机制，并确定SMN-非依赖性治疗方法，可以提高 通过组合治疗的SMN诱导策略的益处。在这种情况下，运动神经元死亡是一种 SMA的不可逆致病标志。因此，预防运动神经元变性具有根本的 SMA治疗的临床意义，并可能延长SMN诱导治疗的机会窗口， 发挥其影响。然而，由于对死亡途径的了解有限， druggable-该项目旨在通过调查解决这些悬而未决的问题， SMA中运动神经元变性的启动和执行机制以及验证 靶向这一通路的药物在小鼠模型中的治疗潜力。的 我们所提出的工作的前提是，SMA运动神经元的神经退行性通路代表了一个靶点， 丰富的领域，用于发现不依赖于SMN的疾病修饰药理学方法， 适用于SMA的联合治疗。基于我们已发表的和初步的研究，我们将描述 基于我们的假设，即SMN缺陷导致SMA运动神经元死亡的上游机制 触发p38 MAPK/p53-MAPK依赖性神经退行性通路（Aim 1）。扩大候选人的范围 为SMA开发SMN-非依赖性神经保护方法的目标，我们将确定执行 运动神经元死亡的机制，通过识别和功能表征的下游 SMA中p53-β依赖性神经变性的效应物（目的2）。最后，我们将利用 高选择性，脑渗透性抑制剂，以测试假设，p38 MAPK激活是一个共同的致病性 在不同疾病严重程度的SMA小鼠模型中与运动神经元死亡相关的机制 其抑制是可行的治疗方法（目的3）。我们还将评估药理学是否 抑制p38MAPK通过在以下范例中保留SMA运动神经元而增强突触重新布线： 与SMN上调的组合治疗。成功实现我们的目标有可能 为SMA运动神经元死亡机制提供关键见解，识别新的疾病标志物， 候选目标，以停止神经退行性过程，并建立药理学方法， 因此，本发明提供了用于与SMN诱导疗法组合治疗疾病的神经保护的方法。

Spinal muscular atrophy (SMA) is a neurodegenerative disease characterized by motor neuron loss and skeletal  muscle atrophy. SMA is caused by ubiquitous deficiency in the SMN protein and is the leading genetic cause of  infant mortality. To date, most SMA therapeutic approaches have focused on increasing SMN expression and  SMN-­inducing therapies have recently been approved for SMA. However, these therapies alone do not provide  a cure  or SMA  nd not all patients respond to treatment. Therefore, it remains essential to understand  the  underlying mechanisms of SMA and identify SMN-­independent therapeutic approaches that can enhance the benefit of SMN-­inducing strategies through combinatorial treatment. In this context, motor neuron death is an  irreversible pathogenic hallmark of SMA. Therefore, preventing motor neuron degeneration has fundamental  clinical implications for SMA therapy and could extend the window of opportunity for SMN-­inducing therapies to  exert  their  effect. However, this is hindered by limited  knowledge of the death  pathway  and  availability of  druggable-­targets for halting this process. This project aims to address these outstanding issues by investigating  the mechanisms underlying the initiation and execution of motor neuron degeneration in SMA as well as validate  the therapeutic potential of pharmacologically targeting this pathway in mouse models of the disease. The  premise of our proposed work is that the neurodegenerative pathway of SMA motor neurons represents a target-­ rich domain for the discovery of disease-­modifying pharmacological approaches that are SMN-­independent and  suited for combinatorial treatment of SMA. Building on our published and preliminary studies, we will characterize  the upstream  mechanisms driving motor neuron  death in SMA based on our hypothesis that SMN deficiency  triggers a p38MAPK/p53-­dependent neurodegenerative pathway (Aim 1). To broaden the range of candidate  targets for developing SMN-­independent neuroprotective approaches for SMA, we will determine the execution  mechanisms of motor neuron death through the identification and functional characterization of the downstream  effectors of p53-­dependent  neurodegeneration in SMA (Aim 2). Lastly, we will leverage on the availability of a  highly selective, brain permeable inhibitor to test the hypothesis that p38MAPK activation is a shared pathogenic  mechanism  associated  with  motor  neuron  death  across  mouse  models of SMA with varying disease severity  whose  inhibition  is  a  viable  therapeutic  approach  (Aim  3). We will also evaluate whether  pharmacological  inhibition of p38MAPK enables enhanced synaptic rewiring by preserving SMA motor neurons in a paradigm of  combinatorial treatment with SMN upregulation. Successful accomplishment of our objectives has the potential  to provide key insights  into the mechanisms of motor neuron death  in SMA, identify new disease markers and candidate targets to halt the neurodegenerative process, and establish pharmacological approaches for neuroprotection to be used in combinatorial treatment of the disease with SMN-­inducing therapies.