Essential role of Stasimon in motor circuit development and disease

Stasimon 在运动回路发育和疾病中的重要作用

• 批准号: 10057404
• 负责人: Livio Pellizzoni
• 金额: $ 58.18万
• 依托单位: COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10057404
• 关键词: Affect; Afferent Neurons; Animal Model; Behavior; Behavioral; Biological Assay; Breathing; Cell model; Cells; Cessation of life; Data; Deafferentation procedure; Deglutition; Development; Disease; Event; Functional disorder; Gene Delivery; Gene Mutation; Goals; Health; Homeostasis; Human; Induced Mutation; Inherited; Integral Membrane Protein; Interneurons; Knockout Mice; Knowledge; Link; Lipids; Locomotion; Mammalian Cell; Mediating; Mediator of activation protein; Membrane Biology; Mitochondria; Molecular; Morphology; Motor; Motor Neurons; Movement; Mus; Muscle; Mutant Strains Mice; Neuraxis; Neurobiology; Neurodegenerative Disorders; Neuromuscular Diseases; Neurons; Pathogenesis; Pathogenicity; Pathology; Pathway interactions; Pattern; Peripheral; Physiological; Process; Property; Proprioceptor; Publishing; Regulation; Respiration; Role; SMN deficiency; SMN protein (spinal muscular atrophy); Sensory; Shapes; Site; Spinal; Spinal Muscular Atrophy; Synapses; Synaptic Transmission; System; Systems Development; Testing; Translating; Viral; Work; brain pathway; cell growth regulation; cell type; cellular targeting; conditional knockout; design; human disease; in vivo; member; mitochondrial membrane; motor control; motor deficit; motor disorder; mouse model; multidisciplinary; neural circuit; neuron loss; neuronal survival; novel; restoration; skeletal muscle wasting; spinal reflex; synaptic function

Motor  circuits  control  fundamental  behaviors  such  as  swallowing,  breathing  and  locomotion.  Spinal  motor  neurons  are  the  key  mediators  translating  motor  commands  generated  within  the  central  nervous  system  to  peripheral muscle targets. Motor neurons are activated by a precisely regulated pattern of synaptic activity from  sensory  neurons,  local  spinal  interneurons  and  descending  pathways  from  the  brain.  Additionally,  synaptic  activity received by motor neurons during early development shapes their functional properties. In contrast, gene  mutations that induce perturbations in either neuronal wiring or synaptic drive received by motor neurons often  result in motor system disorders, although the primary cellular targets and the precise molecular events remain  largely  elusive.  Thus,  understanding  the  principles  of  neural  circuit  development  and  function  as  well  as  the  mechanisms  of  synaptic  dysfunction  and  selective  neuronal  death  in  human  disease  represent  outstanding  challenges in neurobiology. A prominent example of this situation is spinal muscular atrophy (SMA)—an inherited  neuromuscular  disease  caused  by  ubiquitous  deficiency  in  the  survival  motor  neuron  (SMN)  protein.  SMA  pathogenesis involves alterations of multiple components of the motor circuit leading to abnormalities in spinal  reflexes,  motor  neuron  loss  and  skeletal  muscle  atrophy.  However,  the  molecular  and  cellular  mechanisms  underlying motor circuit dysfunction in SMA remain poorly understood. In our previous work we have identified  Stasimon  as  a  novel  transmembrane  protein  that  localizes  at  contacts  sites  between  ER  and  mitochondria  membranes  and  contributes  to  motor  dysfunction  in  animal  models  of  SMA  through  undefined  mechanisms.  Furthermore,  our  preliminary  studies  revealed  that  Stasimon’s  conditional  depletion  in  neural  circuits  severely  disrupts  motor  function  in mouse  models,  pointing  to  an  essential  requirement  for  normal  motor  system  development  and  function.  Building on  these  findings,  our  goal  is  to  define  the neural  circuit  components  and  cellular pathway(s) in which Stasimon functions that underlie its essential role in the motor circuit and contribution  to human disease. To do so, we will employ newly developed conditional mice for cell type-­specific restoration  of Stasimon in vivo to study whether Stasimon dysfunction induced by SMN deficiency acts cell autonomously  to  promote  death  of  SMA  motor  neurons  and  non-­cell  autonomously  to  alter  motor  neuron  firing  through  dysfunction  of  proprioceptive  sensory  neurons  (Aim  1).  We  will  also  investigate  the  temporal  and  spatial  requirement  of  Stasimon  for  normal  development  and  function  of  the  sensory-­motor  circuit  using  novel  conditional  knockout  mice  we  have  recently  developed  (Aim  2).  Lastly,  we  will  use  both  cellular  and  mouse  models to characterize the molecular function of Stasimon at the ER-­mitochondria contacts and its requirement  for motor circuit function in health and disease (Aim 3).  The successful accomplishment of the objectives of this  proposal  will  characterize  novel  aspects  of  synaptic  transmission  and  motor  circuit  function  as  well  as  the  underlying mechanisms of SMA.

运动回路控制吞咽、呼吸和运动等基本行为。  脊髓运动  神经元是将中枢神经系统内产生的运动命令翻译成  周围肌肉目标。 运动神经元由精确调节的突触活动模式激活  感觉神经元、局部脊髓中间神经元和来自大脑的下行通路。  此外，突触  运动神经元在早期发育过程中接收到的活动决定了它们的功能特性。 相比之下，基因  突变通常会引起运动神经元接收的神经元连线或突触驱动的扰动  导致运动系统障碍，尽管主要细胞目标和精确的分子事件仍然存在  很大程度上难以捉摸。  因此，了解神经回路发育和功能的原理以及  人类疾病中突触功能障碍和选择性神经元死亡的机制代表了杰出的  神经生物学的挑战。 这种情况的一个突出例子是脊髓性肌肉萎缩症（SMA）——一种遗传性的疾病  由于运动神经元存活蛋白 (SMN) 普遍缺乏而引起的神经肌肉疾病。  SMA  发病机制涉及运动回路多个组件的改变，导致脊柱异常  反射、运动神经元丧失和骨骼肌萎缩。  然而，分子和细胞机制  SMA 中潜在的运动电路功能障碍仍然知之甚少。 在我们之前的工作中，我们已经确定  Stasimon 作为一种新型跨膜蛋白，定位于 ER 和线粒体之间的接触位点  SMA 动物模型中的膜和通过未定义的机制导致运动功能障碍。  此外，我们的初步研究表明，Stasimon 的神经回路有条件耗竭  扰乱小鼠模型的运动功能，表明正常运动系统的基本要求  发育和功能。  基于这些发现，我们的目标是定义神经回路组件和  Stasimon 发挥作用的细胞通路是其在运动回路中的重要作用和贡献  人类疾病。 为此，我们将采用新开发的条件小鼠进行细胞类型特异性恢复  研究 SMN 缺陷引起的 Stasimon 功能障碍是否自主作用于细胞  促进 SMA 运动神经元和非细胞自主死亡，改变运动神经元的放电  本体感觉神经元功能障碍（目标 1）。  我们还将调查时间和空间  Stasimon 使用新颖的感觉运动电路正常发育和功能的要求  我们最近开发了条件敲除小鼠（目标 2）。  最后，我们将同时使用蜂窝网络和鼠标  表征 Stasimon 在 ER-线粒体接触处的分子功能及其要求的模型  用于健康和疾病中的运动电路功能（目标 3）。  成功实现本次活动的目标  该提案将描述突触传递和运动电路功能的新颖方面以及  SMA 的基本机制。