Targeting TERT in Melanoma

点击翻译按钮获取中文摘要

Project Summary   Melanoma is a devastating disease, with five-­year survival rates for metastatic disease under 15%.  Exciting  new therapies have emerged for BRAF-­mutant melanoma, but NRAS mutant melanoma continues to have  poor  prognosis  and  limited  therapeutic  options.    Even  with  the  newest  targeted-­  and  immuno-­therapies,  a  large percent of patients does not benefit and/or experience disease progression.   In particular, the ~30%  of  melanoma  patients  whose  tumors  have  mutations  in  the  NRAS  oncogene,  and  those  who  become  re-­ sistant to current therapies, have limited treatment options and poor prognosis.  Developing effective thera-­ pies  for  NRAS  mutant  melanoma  and  overcoming  resistance  to  BRAF/MEK  inhibition  is  of  utmost  im-­ portance in melanoma.    Identifying vulnerabilities in NRAS-­driven melanomas is critical to design effective treatments for this class  of tumors, as there are currently no drugs to directly inhibit mutant NRAS.  Mutations in the TERT promoter,  (the catalytic subunit of Telomerase) are found in approximately 70% of melanomas, constituting the most  frequent  genetic  alteration  in  this  cancer.    Preliminary  studies  by  our  team  indicate  that  melanomas  are  highly addicted to TERT, as depletion or inhibition of TERT causes striking and rapid apoptosis.  These data  support the hypothesis that TERT plays a critical role in melanoma and constitutes a compelling tar-­ get for therapy.  The goal of this proposal is to establish the efficacy of targeting TERT in melanoma, alone  and in combination with other promising therapies.  A corollary of this goal is to dissect the contribution of  TERT to melanoma survival and progression. In Aim 1, we propose to systematically dissect the contribu-­ tion  of  TERT’s  telomere-­dependent  and  -­independent  roles  for  melanoma  progression  and  survival,  with  particular focus on NRAS-­mutant melanoma, which is in urgent need of new therapies.   To date no group  has systematically explored TERT inhibition in melanoma pre-­clinical and patient-­derived xenograft models,  particularly  in  combination  with  other  therapies.    In  Aim  2  we  will  address  this  gap  in  knowledge  by  as-­ sessing the efficacy of combining novel TERT-­based approaches with promising anti-­melanoma therapies,  including inhibitors of mitochondrial metabolism and immunotherapies.  We expect that the proposed work  will  enable  us  to:  i)  Mechanistically  determine  the  contribution  of  telomere-­dependent  and  telomere-­ independent  functions  of  TERT  in  melanoma;;  ii)  Develop  novel  combination  strategies  for  NRAS  mutant  melanoma and melanomas resistant to therapy;; iii) Provide actionable information that will guide the design  of novel, TERT-­based combination therapies aimed at preventing and overcoming drug resistance, and en-­ hancing  the  durability  of  responses  and  survival  benefits  for  melanoma  patients.    Additionally,  we  expect  that our studies will pave the way for novel treatments for other cancers with TERT and/or RAS mutations,  heightening the potential impact of our proposal.