Targeting TERT in Melanoma

靶向黑色素瘤中的 TERT

• 批准号: 10247101
• 负责人: Jessie Villanueva
• 金额: $ 4.9万
• 依托单位: WISTAR INSTITUTE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-07 至 2022-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10247101
• 关键词: Address; Affect; Apoptosis; Automobile Driving; BRAF gene; Biological Assay; Cell Death; Cells; Clinical; Combined Modality Therapy; Complement; Data; Dependence; Disease; Disease Progression; Down-Regulation; Drug resistance; Ectopic Expression; Effectiveness; Exhibits; Frequencies; Genes; Genetic; Goals; Heat-Shock Proteins 90; Immune checkpoint inhibitor; Immunotherapy; Impairment; Incidence; Knowledge; Length; MEK inhibition; MEKs; Malignant Neoplasms; Melanoma Cell; Metabolism; Metastatic Melanoma; Metastatic to; Mitochondria; Mitogen-Activated Protein Kinase Inhibitor; Modeling; Molecular; Molecular Target; Mutate; Mutation; Neoplasm Metastasis; Oncogenes; Outcome; Pathway interactions; Patients; Pharmaceutical Preparations; Pharmacology; Play; Promoter Regions; Proteins; Public Health; RNA-Directed DNA Polymerase; Recurrent disease; Research; Resistance; Resistance development; Resources; Role; Survival Rate; T-Lymphocyte; TERT gene; Telomerase; Telomerase Inhibitor; Therapeutic; United States; Work; Xenograft Model; Xenograft procedure; addiction; anti-PD1 antibodies; base; cancer therapy; cytotoxic; design; effective therapy; experience; improved; improved outcome; inhibitor/antagonist; kinase inhibitor; melanoma; migration; mitochondrial metabolism; mouse model; mutant; novel; novel therapeutic intervention; novel therapeutics; nucleoside analog; outcome forecast; patient subsets; pre-clinical; prevent; promoter; response; small molecule inhibitor; targeted treatment; telomere; therapy resistant; treatment response; tumor

Project Summary   Melanoma is a devastating disease, with five-­year survival rates for metastatic disease under 15%.  Exciting  new therapies have emerged for BRAF-­mutant melanoma, but NRAS mutant melanoma continues to have  poor  prognosis  and  limited  therapeutic  options.    Even  with  the  newest  targeted-­  and  immuno-­therapies,  a  large percent of patients does not benefit and/or experience disease progression.   In particular, the ~30%  of  melanoma  patients  whose  tumors  have  mutations  in  the  NRAS  oncogene,  and  those  who  become  re-­ sistant to current therapies, have limited treatment options and poor prognosis.  Developing effective thera-­ pies  for  NRAS  mutant  melanoma  and  overcoming  resistance  to  BRAF/MEK  inhibition  is  of  utmost  im-­ portance in melanoma.    Identifying vulnerabilities in NRAS-­driven melanomas is critical to design effective treatments for this class  of tumors, as there are currently no drugs to directly inhibit mutant NRAS.  Mutations in the TERT promoter,  (the catalytic subunit of Telomerase) are found in approximately 70% of melanomas, constituting the most  frequent  genetic  alteration  in  this  cancer.    Preliminary  studies  by  our  team  indicate  that  melanomas  are  highly addicted to TERT, as depletion or inhibition of TERT causes striking and rapid apoptosis.  These data  support the hypothesis that TERT plays a critical role in melanoma and constitutes a compelling tar-­ get for therapy.  The goal of this proposal is to establish the efficacy of targeting TERT in melanoma, alone  and in combination with other promising therapies.  A corollary of this goal is to dissect the contribution of  TERT to melanoma survival and progression. In Aim 1, we propose to systematically dissect the contribu-­ tion  of  TERT’s  telomere-­dependent  and  -­independent  roles  for  melanoma  progression  and  survival,  with  particular focus on NRAS-­mutant melanoma, which is in urgent need of new therapies.   To date no group  has systematically explored TERT inhibition in melanoma pre-­clinical and patient-­derived xenograft models,  particularly  in  combination  with  other  therapies.    In  Aim  2  we  will  address  this  gap  in  knowledge  by  as-­ sessing the efficacy of combining novel TERT-­based approaches with promising anti-­melanoma therapies,  including inhibitors of mitochondrial metabolism and immunotherapies.  We expect that the proposed work  will  enable  us  to:  i)  Mechanistically  determine  the  contribution  of  telomere-­dependent  and  telomere-­ independent  functions  of  TERT  in  melanoma;;  ii)  Develop  novel  combination  strategies  for  NRAS  mutant  melanoma and melanomas resistant to therapy;; iii) Provide actionable information that will guide the design  of novel, TERT-­based combination therapies aimed at preventing and overcoming drug resistance, and en-­ hancing  the  durability  of  responses  and  survival  benefits  for  melanoma  patients.    Additionally,  we  expect  that our studies will pave the way for novel treatments for other cancers with TERT and/or RAS mutations,  heightening the potential impact of our proposal.

项目摘要 黑色素瘤是一种毁灭性的疾病，转移性疾病的五年生存率低于15%。 BRAF-RAS突变型黑色素瘤的新疗法已经出现，但NRAS突变型黑色素瘤仍然存在， 预后差和治疗选择有限。 即使使用最新的靶向免疫疗法， 大部分患者没有受益和/或经历疾病进展。 特别是，约30% 在NRAS癌基因突变的黑色素瘤患者中， 对目前的治疗方法有抵抗力，治疗选择有限，预后差。 治疗NRAS突变型黑色素瘤和克服对BRAF/MEK抑制的耐药性是最重要的 在黑素瘤中的重要性。 识别NRAS-β驱动的黑色素瘤中的漏洞对于设计这类黑色素瘤的有效治疗至关重要 由于目前还没有直接抑制突变型NRAS的药物， (the端粒酶催化亚基）存在于约70%的黑色素瘤中，构成了大多数 这种癌症中频繁的基因改变。 我们团队的初步研究表明，黑色素瘤是 由于TERT的消耗或抑制导致显著和快速的细胞凋亡，因此高度依赖于TERT。 支持这一假设，即端粒酶逆转录酶在黑色素瘤中起关键作用，并构成一个引人注目的焦油 该提案的目的是建立单独靶向TERT在黑色素瘤中的疗效， 并与其他有前途的疗法相结合。这一目标的必然结果是剖析 在目标1中，我们提出系统地剖析肿瘤的贡献， TERT的端粒依赖性和非依赖性在黑色素瘤进展和生存中的作用， 特别关注NRAS-NRAS突变的黑色素瘤，这是迫切需要新的治疗方法。 迄今为止， 已经系统地研究了黑色素瘤临床前和患者来源的异种移植模型中的TERT抑制， 特别是与其他疗法联合使用。 在目标2中，我们将通过以下方式解决这一知识差距： 评估将新的基于TERT-PCR的方法与有前景的抗黑色素瘤疗法相结合的疗效， 包括线粒体代谢和免疫疗法的抑制剂。我们希望拟议的工作 将使我们能够：i）机械地确定端粒依赖性和端粒依赖性的贡献。 TERT在黑色素瘤中的独立功能; iii）开发用于NRAS突变的新的组合策略 黑色素瘤和黑色素瘤对治疗耐药; iii）提供指导设计的可操作信息 新的，基于TERT-PCR的联合疗法，旨在预防和克服耐药性， 提高了黑色素瘤患者的反应持久性和生存益处。 此外，我们预计 我们的研究将为其他具有TERT和/或RAS突变的癌症的新疗法铺平道路， 提高我们提案的潜在影响