Treating recurrent HNSCC with radiation and dual TGF-Beta/PD-L1.

使用放射和双重 TGF-Beta/PD-L1 治疗复发性 HNSCC。

基本信息

  • 批准号:
    10268846
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 35.28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-09-01 至 2026-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

SUMMARY, Project 2 Radiation therapy (RT) is commonly used for locally recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCCs), yet no standard concomitant systemic therapy exists, and RT resistance rates are high. Antibodies against programmed death-1 (PD-1) are FDA approved for treating relapsed/recurrent HNSCCs, but the response rate is low. RT induces anti-tumor immunity by causing DNA damage and tumor cell killing that release neoantigens to trigger an “in situ tumor vaccine” and activation of STING (stimulator of IFN genes) for local and systemic immune activation. Conversely, RT also induces transforming growth factor-β1 (TGFβ1), an immune suppressor, and PD-L1, a ligand of PD-1. These RT effects make dual TGFβ/PD-L1 inhibition a rational combination being tested in this project. We have reported that TGFβ1 is elevated in >60% of tobacco-associated HNSCCs. TGFβ1-mediated DNA repair contributes to RT resistance. TGFβ1 also contributes to RT-induced toxicity, e.g., oral mucositis and fibrosis. Using our mouse HNSCC models, we found that TGFβ/PD-L1 dual inhibition eradicated SCCs better than anti-PD-L1 alone in tumors with high TGFβ1 levels and high numbers of PD-L1+/CD11b+ cells. We also found that TGFβ inhibition reduced metastases in athymic mice correlated with reduced CD11b+ myeloid cells. We hypothesize that in advanced HNSCCs, TGFβ/PD-L1 dual inhibition enhances RT-induced in situ vaccination, reverses immune suppression, and overcome RT resistance via T cell-dependent and -independent mechanisms. We will test this hypothesis with experimental therapeutics, mechanistic studies and analyses of HNSCC patient specimens. Aim 1 will determine if TGFβ/PD- L1 dual inhibition enhances RT-induced in situ vaccination and systemic immune activation in oral SCC mouse models. Experimental therapeutics of RT plus TGFβ/PD-L1 dual inhibition will be performed using mouse SCC lines transplanted orthotopically to syngeneic mice, and T-cell dependent anti-tumor mechanisms will be analyzed at the cellular and molecular levels. Aim 2 will determine how RT regimens in combination with TGFβ/PD-L1 inhibition target tumor epithelial death and myeloid cells in mouse and human HNSCC models. T cell-independent therapeutic benefit of RT in combination with TGFβ/PD-L1 inhibition will be analyzed. Aim 3 will conduct a Phase Ib trial for RT with M7824 (TGFβ/PD-L1 bidirectional inhibitor) in locally recurrent and oligometastatic HNSCC patients and identify cellular and molecular markers as therapeutic targets. By performing the proposed studies, we aim to bring a therapeutic intervention in real time to simultaneously enhance immunotherapy and reduce RT resistance in HNSCC patients with poor prognosis. Additionally, identifying predictive markers to the proposed treatment will lead to a true biomarker-driven Phase II trial with pre-selected patients.
摘要,项目 2 放射治疗 (RT) 通常用于治疗局部复发性头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC),但尚无标准的伴随全身治疗,且 RT 耐药率很高。抗体 抗程序性死亡-1 (PD-1) 已被 FDA 批准用于治疗复发/复发性 HNSCC,但 回复率低。 RT 通过引起 DNA 损伤和释放释放的肿瘤细胞杀死肿瘤细胞来诱导抗肿瘤免疫 新抗原触发“原位肿瘤疫苗”并激活 STING(干扰素基因刺激剂),用于局部和 全身免疫激活。相反,放疗还会诱导转化生长因子-β1 (TGFβ1),这是一种免疫细胞 抑制剂和 PD-L1(PD-1 的配体)。这些 RT 效应使得双重 TGFβ/PD-L1 抑制成为合理的 本项目正在测试组合。我们报道称,>60% 的烟草相关人群中 TGFβ1 升高 HNSCC。 TGFβ1 介导的 DNA 修复有助于 RT 抵抗。 TGFβ1 也有助于 RT 诱导 毒性,例如口腔粘膜炎和纤维化。使用我们的小鼠 HNSCC 模型,我们发现 TGFβ/PD-L1 双重作用 在具有高 TGFβ1 水平和大量 PD-L1+/CD11b+ 细胞。我们还发现,抑制 TGFβ 可减少无胸腺小鼠的转移,这与以下因素相关: CD11b+ 骨髓细胞减少。我们假设在晚期 HNSCC 中,TGFβ/PD-L1 双重抑制 增强 RT 诱导的原位疫苗接种、逆转免疫抑制并克服 RT 耐药性 通过 T 细胞依赖性和非依赖性机制。我们将通过实验来检验这个假设 HNSCC 患者标本的治疗、机制研究和分析。目标 1 将确定 TGFβ/PD- L1 双重抑制增强口腔 SCC 小鼠 RT 诱导的原位疫苗接种和全身免疫激活 模型。将使用小鼠 SCC 进行 RT 加 TGFβ/PD-L1 双重抑制的实验治疗 将细胞系原位移植到同基因小鼠中,T细胞依赖性抗肿瘤机制将被 在细胞和分子水平上进行分析。目标 2 将确定 RT 方案如何与 TGFβ/PD-L1 抑制作用针对小鼠和人类 HNSCC 模型中的肿瘤上皮死亡和骨髓细胞。时间 将分析 RT 与 TGFβ/PD-L1 抑制相结合的细胞依赖性治疗益处。目标 3 将针对 M7824(TGFβ/PD-L1 双向抑制剂)在局部复发性和 寡转移 HNSCC 患者并确定细胞和分子标记作为治疗靶点。经过 进行拟议的研究,我们的目标是同时进行实时治疗干预 加强免疫治疗并降低预后不良的 HNSCC 患者的 RT 抵抗。此外, 确定拟议治疗的预测标记将导致真正的生物标记驱动的 II 期试验 预先选定的患者。

项目成果

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