Targeting Atr to promote regeneration and functional recovery after neural injury

点击翻译按钮获取中文摘要

Failure of damaged axons to regenerate and reestablish functional circuitry is the primary cause that results in  permanent  disabilities  after  central  nervous  system  (CNS)  injury,  and  is  also  a  major  factor  contributing  to  the  non-­reversible neurologic dysfunction seen in neurodegenerative diseases. Of approximately 1.9% of the U.S.  population  with  paralysis,  some  1,275,000  are  paralyzed  as  the  result  of  a  spinal  cord  injury  (SCI).  SCIs  frequently result in at least some incurable impairment even with the best possible treatment and patients with  complete  injuries  recover  very  little  lost  function.  Under  pathological  situations  such  as  multiple  sclerosis,  the  second  most  common  neurological  disorder  leading  to  disability  in  young  adults,  failure  of  damaged  axons  to  regenerate contributes to neurologic abnormalities. Despite ample efforts in the past few decades, which have  led to the discoveries of extracellular factors that impede, and intrinsic pathways in mature neurons that diminish  the  regenerative  capacity  of  axons,  effective  therapies  have  not  emerged  given  the  fact  that  simply  removing  those  inhibitory  cues  confers  limited  regrowth  and  that  our  understanding  of  neurons’  intrinsic  regenerative  properties  still  remains  incomplete,  indicating  that  additional  regulatory  machinery  must  be  in  place.  This  highlights the urgent need to identify novel molecular targets for therapy.  With the goal to find novel factors essential for CNS axon regeneration, we have utilized a Drosophila sensory  neuron  injury  model  that  resembles  mammalian  injury  at  the  phenotypical  and  molecular  level  in  a  candidate-­ based genetic screen, and identified the Piezo-­Atr (Ataxia telangiectasia and Rad3 related) pathway as inhibitors  for axon regeneration. This proposal aims to determine the cellular and molecular mechanisms underlying Piezo-­ Atr’s function in flies and to elucidate the role of the mammalian Atr after peripheral or spinal cord injury. Atr is  an  essential  component  of  the  DNA  damage  response  and  also  responds  to  mechanical  force.  This  pathway  has never been implicated in axon regeneration, and our study will thus provide exciting insights into the potential  links  among  axon  injury,  DNA  damage  response,  mechanosensation  and  regeneration,  and  will  open  new  avenues  of  research  for  regeneration  and  spinal  cord  injury.  Taking  advantage  of  the  power  of  fly  genetics  to identify novel factors and the mammalian injury model, this strategy offers a unique opportunity to gain insights  into the repertoire of regeneration regulators, which may drive novel treatments to promote recovery in patients  with neural injury or neurodegenerative diseases.