Targeting Atr to promote regeneration and functional recovery after neural injury

靶向 Atr 促进神经损伤后的再生和功能恢复

• 批准号: 10260386
• 负责人: Yuanquan Song
• 金额: $ 37.63万
• 依托单位: CHILDREN'S HOSP OF PHILADELPHIA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-15 至 2023-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10260386
• 关键词: ATR gene; Afferent Neurons; Axon; Behavior; Behavioral Assay; CHEK1 gene; Cell Cycle; Cell physiology; Cellular Stress; Chromatin; Clinical Trials; Cues; DNA Damage; DNA Single Strand Break; DNA damage checkpoint; Data; Drosophila genus; Excision; Failure; Genetic; Genetic Screening; Goals; Homologous Gene; Image; Impairment; In Vitro; Injury; Ion Channel; Lead; Link; Location; Mechanical Stress; Mechanics; Mechanoreceptors; Mediating; Modeling; Molecular; Multiple Sclerosis; Natural regeneration; Nerve Degeneration; Nerve Regeneration; Neuraxis; Neurodegenerative Disorders; Neurologic; Neurologic Dysfunctions; Neuronal Injury; Neurons; Operative Surgical Procedures; Paralysed; Pathologic; Pathway interactions; Patients; Pattern; Peripheral; Pharmaceutical Preparations; Pharmacology; Phenotype; Piezo ion channels; Population; Property; Protein-Serine-Threonine Kinases; Proteins; Public Health; Recovery; Recovery of Function; Refractory; Regenerative capacity; Regenerative pathway; Regenerative research; Role; Signal Pathway; Signal Transduction; Spinal Cord Lesions; Spinal Ganglia; Spinal cord injury; Stimulus; System; Testing; Therapeutic; Touch sensation; Translating; Trauma; Work; anti-cancer; axon injury; axon regeneration; base; cancer therapy; cell type; central nervous system injury; combinatorial; design; disability; druggable target; effective therapy; endoplasmic reticulum stress; extracellular; fly; gain of function; improved; inhibitor/antagonist; insight; knock-down; loss of function; mechanical force; molecular targeted therapies; mutant; nerve injury; nervous system disorder; neurotransmission; new therapeutic target; nociceptive response; novel; overexpression; regenerative; relating to nervous system; repaired; response; sciatic nerve; young adult

Failure of damaged axons to regenerate and reestablish functional circuitry is the primary cause that results in  permanent  disabilities  after  central  nervous  system  (CNS)  injury,  and  is  also  a  major  factor  contributing  to  the  non-­reversible neurologic dysfunction seen in neurodegenerative diseases. Of approximately 1.9% of the U.S.  population  with  paralysis,  some  1,275,000  are  paralyzed  as  the  result  of  a  spinal  cord  injury  (SCI).  SCIs  frequently result in at least some incurable impairment even with the best possible treatment and patients with  complete  injuries  recover  very  little  lost  function.  Under  pathological  situations  such  as  multiple  sclerosis,  the  second  most  common  neurological  disorder  leading  to  disability  in  young  adults,  failure  of  damaged  axons  to  regenerate contributes to neurologic abnormalities. Despite ample efforts in the past few decades, which have  led to the discoveries of extracellular factors that impede, and intrinsic pathways in mature neurons that diminish  the  regenerative  capacity  of  axons,  effective  therapies  have  not  emerged  given  the  fact  that  simply  removing  those  inhibitory  cues  confers  limited  regrowth  and  that  our  understanding  of  neurons’  intrinsic  regenerative  properties  still  remains  incomplete,  indicating  that  additional  regulatory  machinery  must  be  in  place.  This  highlights the urgent need to identify novel molecular targets for therapy.  With the goal to find novel factors essential for CNS axon regeneration, we have utilized a Drosophila sensory  neuron  injury  model  that  resembles  mammalian  injury  at  the  phenotypical  and  molecular  level  in  a  candidate-­ based genetic screen, and identified the Piezo-­Atr (Ataxia telangiectasia and Rad3 related) pathway as inhibitors  for axon regeneration. This proposal aims to determine the cellular and molecular mechanisms underlying Piezo-­ Atr’s function in flies and to elucidate the role of the mammalian Atr after peripheral or spinal cord injury. Atr is  an  essential  component  of  the  DNA  damage  response  and  also  responds  to  mechanical  force.  This  pathway  has never been implicated in axon regeneration, and our study will thus provide exciting insights into the potential  links  among  axon  injury,  DNA  damage  response,  mechanosensation  and  regeneration,  and  will  open  new  avenues  of  research  for  regeneration  and  spinal  cord  injury.  Taking  advantage  of  the  power  of  fly  genetics  to identify novel factors and the mammalian injury model, this strategy offers a unique opportunity to gain insights  into the repertoire of regeneration regulators, which may drive novel treatments to promote recovery in patients  with neural injury or neurodegenerative diseases.

损伤的轴突无法再生细胞并重建功能正常的神经电路，这是导致手术结果不佳的主要原因。 永久性残疾-在中枢神经系统(CNS)损伤后，神经功能障碍也是导致神经退行性疾病中常见的不可逆转的神经功能障碍的一个主要因素。约占美国人口的1.9%。 患有脊髓损伤的人群中，约有1,275,000人因脊髓损伤综合征(SCI)而瘫痪。 经常会导致至少一些无法治愈的神经损伤，甚至是即使是最好的治疗方法，也会导致患者无法治愈。 完全性损伤可以恢复很少的功能，但在多发性硬化症等病理性疾病的情况下，患者可能会出现这种情况。 第二种最常见的神经系统疾病是导致青壮年残疾的原因，主要是受损轴突的失败。 再生是导致神经系统异常的主要原因。尽管在过去的几十年里做出了大量的努力，但我们已经做到了这一点。 这导致了一些细胞外因子的新发现，这些细胞外因子可能会阻碍、抑制和改变可能会减弱的成熟神经细胞中的内在细胞通路。 轴突的再生能力，以及有效的治疗方法还没有出现，因为事实是，它只是在移除。 这些抑制性神经线索赋予我们有限的再生能力，使我们无法更好地理解神经元的内在和再生能力。 房地产仍然不完整，这表明必须建立更多的监管机构。 强调了他们迫切需要更多地确定用于治疗的新的分子靶点。 随着我们的目标是找到新的影响因素和中枢神经系统轴突再生的关键因素，我们已经利用了一种新的果蝇的感官。 神经元损伤模型在其表型特征和分子水平上与哺乳动物神经损伤相似-- 基于基因筛查，研究人员确定Piezo--ATR途径(共济失调和毛细血管扩张相关)和RAD3途径为药物抑制物。 对于轴突的再生。这项新的提案旨在进一步确定潜在的Piezo-Piezo的主要细胞结构和分子生物学机制。 ATR在外周神经或脊髓损伤后的重要功能，旨在阐明人类ATR在外周神经或脊髓损伤后的重要作用。 生物DNA的一个重要组成部分--损伤和反应--也会对机械作用力做出反应。这条重要的途径。 我们的研究工作从未涉及轴突再生，因此将为我们提供更令人兴奋的深入了解这一潜力的机会。 轴突损伤、DNA损伤和反应、机械传感和神经再生之间的联系将开启新的篇章。 动物再生和脊髓损伤的研究途径。通过利用苍蝇遗传学的强大功能，进一步识别新的遗传因素，建立最新的哺乳动物脊髓损伤模型，这一研究战略为我们提供了一个独特的研究机会，可以进一步获得更多的见解。 纳入监管机构的医疗再生计划，这可能会推动新的医疗疗法，以更好地促进患者的康复。 有神经损伤或神经退行性疾病。