Targeting Hippo pathway in melanoma

点击翻译按钮获取中文摘要

Summary  Constitutive  activation  mutations  of  BRAF  account  for  majority  of  cutaneous  melanoma,  which  activate the mitogen-­activated protein kinase (MAPK) pathway, promoting tumorigenesis. While  inhibitors  for  BRAF,  alone  or  in  combination  with  MEK  inhibitors,  have  shown  good  initial  responses,  resistant  tumors  occur  eventually,  representing  a  major  challenge  in  melanoma  therapy. Recent studies indicate that YAP, the transcription co-­activators of the Hippo pathway,  plays  important  roles  in  the  development  of  resistance  to  MAPK-­blockade  (MAPKi)  in  melanoma.  YAP  interacts  with  TEAD  transcriptional  factors  to  drive  oncogenic  transcriptional  programs  that  are  important  for  cancer  cell  growth,  survival,  epithelial-­mesenchymal  transition  and  regulation  of  immune  response,  such  as  recruitment  of  immunosuppressive  Myeloid-­ derived suppressor cells (MDSCs). We have recently developed novel small molecule inhibitors  of TEADs (MGH-­CP1 and its analogues) that target TEAD auto-­palmitoylation, disrupt the YAP-­ TEAD  interaction  and  inhibit  their  transcriptional  activities.  Moreover,  we  have  found  that  the  levels  of  TEADs  and  MDSC-­attracting  cytokine  CXCL6,  a  transcriptional  target  of  YAP,  are  upregulated  in  MAPKi-­resistant  melanoma  cells,  compared  to  their  MAPKi-­sensitive  counterparts. Based on the strong scientific premise and our preliminary results, we hypothesize  that  targeting  the  YAP-­TEAD  transactivation  activity  with  TEAD  inhibitors  is  an  effective  therapeutic  strategy  for  MAPKi-­resistant  melanomas;?  and  that  TEAD  upregulation  and  YAP-­ dependent  recruitment  of  MDSCs  to  tumor  microenvironment  play  important  role  in  the  development  MAPKi  resistance  in  melanomas.    The  overall  goal  of  the  proposal  is  to  understand  the  role  of  YAP-­TEAD  signaling  in  MAPKi-­resistant  melanoma  and  to  develop  therapeutic strategies to combat MAPKi resistance. In aim 1, we will investigate the contribution  of  TEAD  upregulation  to  the  development  of  MAPKi-­resistance  in  melanoma.  In  aim  2,  we  will  evaluate the effects of small molecule inhibitors of TEADs in MAPKi resistant melanomas using  both  cell  culture  and  animal  models.  In  aim  3,  we  will  elucidate  the  contribution  of  YAP-­ dependent MDSC infiltration to the development of MAPKi resistance in melanoma.