WNT pathway-driven anti-estrogen therapy resistance in breast cancer

WNT 通路驱动的乳腺癌抗雌激素治疗耐药

基本信息

  • 批准号:
    10606977
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 56.51万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-12-01 至 2023-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary The most aggressive cases of estrogen receptor-positive (ER+) breast cancers (BC) are diagnosed in young women (<50 years-of-age). This project is focused on an understudied, aggressive, and therapy-resistant form of ER+ BC that is characterized by predominantly ER+ luminal cancer cells interspersed with rare clusters of ER-negative stem/progenitor cells that express the basal cytokeratin-5 (CK5). Patients with this mixed ‘lumino- basal breast cancer’ (LBBC) phenotype represent a previously unrecognized population with unfavorable prognosis. These tumors are aggressive due to their inherent ER-independent endocrine escape pathway, which involves rapid expansion of the ER-/CK5+ cancer cell population in response to antiestrogen therapies. Our data reveal that LBBC shares the younger age distribution and aggressive features of basal-like BC, a BC subtype that is associated with pregnancy at early ages without breastfeeding – factors that are more prevalent among Black and poorer women and thus may help explain disparities in BC. Intriguingly, the basal-like features of LBBC are promoted by the pregnancy hormone progesterone and suppressed by the lactogenic hormone prolactin. Compelling pilot data indicates that progestins or anti-estrogens expand the therapy- resistant CK5+ stem/progenitor cell population in LBBC through a WNT11-PLZF-BCL6-dependent signaling network and is reversed by prolactin. The proposed studies will mechanistically test the general requirement of this WNT11-PLZF-BCL6 signaling network required for antiestrogen and progesterone-driven expansion of the CK5+ cell population and LBBC progression (Aim 1). Because the CK5+ cell population is often rare in untreated tumors, more robust diagnostic classifiers for LBBC than CK5 alone will be developed (Aim 2). Finally, efforts will explore the efficacy of targeted agents to disrupt this signaling network in vivo in preclinical models to provide rationale for new therapeutic strategies for LBBC (Aim 3). In sum, we will mechanistically validate a newly discovered pathway that promotes the therapy-resistant LBBC phenotype, develop better diagnostic methods, and explore therapeutic strategies to overcome endocrine resistance of these tumors. The project holds potential for high impact progress that can help reduce breast cancer mortality and morbidity.
项目摘要 最具侵袭性的雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌(BC)病例是在年轻人中诊断出来的。 女性(50岁以下)。这个项目的重点是一个研究不足,侵略性,和治疗抗性形式 的ER + BC,其特征在于主要是ER+管腔癌细胞,散布有罕见的成簇的 表达基底细胞角蛋白-5(CK5)的ER阴性干/祖细胞。患有这种混合型"鲁米诺- "基底乳腺癌"(LBBC)表型代表了一个以前未被认识的群体, 预后这些肿瘤由于其固有的ER非依赖性内分泌逃逸途径而具有侵袭性, 涉及ER-/CK5+癌细胞群体响应于抗雌激素疗法的快速扩增。 我们的数据表明,LBBC共享的年轻的年龄分布和基底样BC,一个BC的侵略性特征, 与未母乳喂养的早期怀孕相关的亚型----更普遍的因素 这可能有助于解释不列颠哥伦比亚省的差异。有趣的是, 的LBBC是促进怀孕激素孕酮和抑制催乳素 催乳激素令人信服的试点数据表明,孕激素或抗雌激素扩展了治疗- LBBC中通过WNT11-PLZF-BCL 6依赖性信号传导的抗CK5+干/祖细胞群 网络,并通过催乳素逆转。 所提出的研究将机械地测试这种WNT11-PLZF-BCL 6信号传导的一般要求 抗雌激素和孕酮驱动的CK5+细胞群和LBBC扩增所需的网络 进展(目标1)。因为CK5+细胞群在未经治疗的肿瘤中通常是罕见的,所以更稳健的诊断可能是一个非常重要的因素。 将开发用于LBBC而不是单独的CK5的分类器(目标2)。最后,将努力探索有针对性的疗效 在临床前模型中破坏这种体内信号传导网络的药物,为新的治疗方法提供理论基础。 LBBC战略(目标3)。总之,我们将机械地验证一个新发现的途径, 耐药LBBC表型,开发更好的诊断方法,并探索治疗策略, 克服这些肿瘤的内分泌抵抗。该项目具有高影响力的进展潜力, 有助于降低乳腺癌死亡率和发病率。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Inna Chervoneva其他文献

Inna Chervoneva的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Inna Chervoneva', 18)}}的其他基金

Statistical Methods For Quantitative Immunohistochemistry Biomarkers
定量免疫组织化学生物标志物的统计方法
  • 批准号:
    10331802
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
Statistical Methods For Quantitative Immunohistochemistry Biomarkers
定量免疫组织化学生物标志物的统计方法
  • 批准号:
    10083722
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
Statistical Methods For Quantitative Immunohistochemistry Biomarkers
定量免疫组织化学生物标志物的统计方法
  • 批准号:
    10559505
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
Semiparametric Methods for Efficiency-Adjusted Relative qRT-PCR Quantification
用于效率调整的相对 qRT-PCR 定量的半参数方法
  • 批准号:
    8288712
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
Semiparametric Methods for Efficiency-Adjusted Relative qRT-PCR Quantification
用于效率调整的相对 qRT-PCR 定量的半参数方法
  • 批准号:
    8195291
  • 财政年份:
    2011
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
Statistical Functional Data Analysis Models of Glucose and Insulin Kinetics
葡萄糖和胰岛素动力学的统计功能数据分析模型
  • 批准号:
    7588258
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
Statistical Functional Data Analysis Models of Glucose and Insulin Kinetics
葡萄糖和胰岛素动力学的统计功能数据分析模型
  • 批准号:
    7777399
  • 财政年份:
    2009
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
Robust Hierarchical Finite Mixture Modeling of Collagen Fibril Diameters
胶原原纤维直径的鲁棒分层有限混合建模
  • 批准号:
    7388220
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
Robust Hierarchical Finite Mixture Modeling of Collagen Fibril Diameters
胶原原纤维直径的鲁棒分层有限混合建模
  • 批准号:
    7258275
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:

相似国自然基金

靶向递送一氧化碳调控AGE-RAGE级联反应促进糖尿病创面愈合研究
  • 批准号:
    JCZRQN202500010
  • 批准年份:
    2025
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
对香豆酸抑制AGE-RAGE-Ang-1通路改善海马血管生成障碍发挥抗阿尔兹海默病作用
  • 批准号:
    2025JJ70209
  • 批准年份:
    2025
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
AGE-RAGE通路调控慢性胰腺炎纤维化进程的作用及分子机制
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
甜茶抑制AGE-RAGE通路增强突触可塑性改善小鼠抑郁样行为
  • 批准号:
    2023JJ50274
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
蒙药额尔敦-乌日勒基础方调控AGE-RAGE信号通路改善术后认知功能障碍研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    33 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
LncRNA GAS5在2型糖尿病动脉粥样硬化中对AGE-RAGE 信号通路上相关基因的调控作用及机制研究
  • 批准号:
    n/a
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    10.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
围绕GLP1-Arginine-AGE/RAGE轴构建探针组学方法探索大柴胡汤异病同治的效应机制
  • 批准号:
    81973577
  • 批准年份:
    2019
  • 资助金额:
    55.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
AGE/RAGE通路microRNA编码基因多态性与2型糖尿病并发冠心病的关联研究
  • 批准号:
    81602908
  • 批准年份:
    2016
  • 资助金额:
    18.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
高血糖激活滑膜AGE-RAGE-PKC轴致骨关节炎易感的机制研究
  • 批准号:
    81501928
  • 批准年份:
    2015
  • 资助金额:
    18.0 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

The age distribution of stars in the immediate solar environment
直接太阳环境中恒星的年龄分布
  • 批准号:
    283666120
  • 财政年份:
    2015
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Research Grants
Osmium model age distribution of the Pacific mantle
太平洋地幔锇模型年龄分布
  • 批准号:
    25870162
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
Collaborative Research: White Dwarfs and the Age Distribution of the Disk, Thick Disk, and Halo
合作研究:白矮星和圆盘、厚圆盘和光环的年龄分布
  • 批准号:
    0607480
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
Collaborative Research: White Dwarfs and the Age Distribution of the Disk, Thick Disk, and Halo
合作研究:白矮星和圆盘、厚圆盘和光环的年龄分布
  • 批准号:
    0607599
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Continuing Grant
The effects of cell age distribution on microbial process
细胞年龄分布对微生物过程的影响
  • 批准号:
    89702-2002
  • 财政年份:
    2005
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
The effects of cell age distribution on microbial process
细胞年龄分布对微生物过程的影响
  • 批准号:
    89702-2002
  • 财政年份:
    2004
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
The effects of cell age distribution on microbial process
细胞年龄分布对微生物过程的影响
  • 批准号:
    89702-2002
  • 财政年份:
    2003
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
Collaborative Research: How Temporal Changes in River Discharge and Storms Affect the Source and Age Distribution of Sedimentary Organic Carbon Across a River-Dominated Margin
合作研究:河流流量和风暴的时间变化如何影响河流边缘沉积有机碳的来源和年龄分布
  • 批准号:
    0223226
  • 财政年份:
    2002
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Standard Grant
Collaborative Research: How temporal changes in river discharge and storms affect the source and age distribution of sedimentary organic carbon across a river-dominated margin
合作研究:河流流量和风暴的时间变化如何影响河流主导边缘沉积有机碳的来源和年龄分布
  • 批准号:
    0223334
  • 财政年份:
    2002
  • 资助金额:
    $ 56.51万
  • 项目类别:
    Standard Grant
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了