Circuit-level substrates of ASD-related cognitive and behavioral impairments

项目摘要 基础心理健康研究的一个目标是了解分子，细胞和电路水平的基板， 会导致神经精神紊乱这个项目的目标是更好地理解 与这些疾病常见的认知和社会障碍相关的潜在回路功能障碍。一 更好地理解这些底物的有希望的方法是在动物模型中进行深入的研究， 高结构和面子效度。新发致病性SYNGAP 1突变导致单倍不足 导致一种最常见的遗传性和非遗传性智力残疾（ID）， 自闭症谱系障碍（ASD;？MRD5;？OMIN# 612621）。第一个预算期间支助的研究 将Syngap 1杂合KO小鼠鉴定为具有ID的ASD的杰出遗传模型。使用该模型， 我们发现了Syngap 1功能的发育敏感期， 皮层网络我们在上一期发表的神经生物学研究意义重大，因为它们 确定了树突和棘成熟选择性的发育时间在前脑兴奋性 神经元是塑造与认知和社会发展相关的大脑功能的关键基质。 对于这次竞争性的续约，我们将在第一个预算期内通过研究关键技术， Syngap 1模型中回路功能障碍的底物，通过探索该基因如何调节皮质感觉 与认知和学习相关的加工。这种方法很重要，因为感觉障碍是 在ASD/ID中非常常见，这些损伤影响行为适应，包括学习。 Syngap 1患者表现出与触摸和疼痛相关的感觉异常。然而，电路异常 导致感觉功能障碍的原因尚不清楚。因此，我们的方法是创新的，因为研究将 在小鼠体感皮层中进行，这将使强大的体内实验能够 直接将细胞和电路水平的功能损伤与基于感觉神经的学习和行为联系起来， 异常第一个目标是研究躯体感觉皮层受损的细胞机制 致病性Syngap 1突变引起的网络功能，重点是如何在网络水平E/I 在直接编码感觉表征的皮层回路中出现不平衡。建议的研究 第二个目标是确定导致感觉神经驱动的学习障碍的细胞机制 在Syngap 1小鼠中。这些研究的影响在于，它们有望促进我们对如何实现这一目标的理解。 皮质回路功能障碍导致与ASD/ID相关的行为损伤。

Project Summary    A goal of basic mental health research is to understand the molecular, cellular and circuit level substrates that  contribute to neuropsychiatric disorders. The goal of this project is to better understand the principles  underlying circuit dysfunction associated with cognitive and social impairments common to these disorders. A  promising approach to better understand these substrates is to perform in-­depth studies in animal models with  high construct and face validities. De novo pathogenic SYNGAP1 mutations leading to haploinsufficiency  cause one the most common genetically defined and non-­inherited forms of intellectual disability (ID) with  autism spectrum disorder (ASD;? termed MRD5;? OMIN# 612621). Studies supported by the first budget period  identified Syngap1 heterozygous KO mice as an outstanding genetic model of ASD with ID. Using this model,  we discovered a developmental sensitive period of Syngap1 function that promotes the proper function of  cortical networks. The neurobiological studies we published in the last period were significant because they  identified the developmental timing of dendrite and spine maturation selectivity within forebrain excitatory  neurons as a critical substrate that shapes brain function relevant to cognitive and social development.     For this competitive renewal, we will build on our discoveries in the first budget period by studying the key  substrates of circuit dysfunction in the Syngap1 model by probing how this gene regulates cortical sensory  processing relevant to cognition and learning. This approach is significant because sensory impairments are  extremely common in ASD/ID and these impairments influence behavioral adaptations, including learning.  Syngap1 patients express sensory abnormalities related to touch and pain. However, the circuit abnormalities  that underlie sensory dysfunction are unclear. Thus, our approach is innovative because studies will be  performed in the mouse somatosensory cortex, which will enable powerful in vivo experiments that are capable  of directly linking cellular-­ and circuit-­level functional impairments to sensory-­based learning and behavioral  abnormalities. The first Aim will investigate the cellular mechanisms underlying impaired somatosensory cortex  network function caused by pathogenic Syngap1 mutations, with an emphasis on how network-­level E/I  imbalances emerge within cortical circuits that directly encode sensory representations. Research proposed in  the second Aim will determine the cellular mechanisms that contribute to sensory-­driven learning impairments  in Syngap1 mice. The impact of these studies is that they are expected to advance our understanding how  cortical circuit dysfunction leads to behavioral impairments associated with ASD/ID.