Circuit-level substrates of ASD-related cognitive and behavioral impairments

项目总结： -- 基础心理健康研究中心的一个重要目标是进一步了解这些物质的分子、细胞和电路水平。 为我们的神经精神障碍做出贡献。我们这个项目的主要目标是更好地理解这些原则。 潜在的神经回路功能障碍与认知功能障碍和社交功能障碍有关，是治疗这些神经功能障碍的常见疾病。 有希望的方法是更好地了解这些新的底物，并在动物模型中进行深入的研究。 高基因构建基因并面临有效性。新基因和致病基因SYNGAP1基因突变导致单倍体功能不全。 原因之一是最常见的遗传性和非遗传性智力障碍(ID)。 自闭症和谱系障碍(ASD；称为MRD5；？OMIN#和612621)。儿童研究得到了第一个国家预算期间的支持。 鉴定出Syngap1杂合子的KO小鼠是一种优秀的非自闭症患者的遗传遗传模型。 我们发现了Syngap1基因功能的一个新的发展和敏感时期，它促进了基因的正常功能。 皮质神经网络。我们在过去一段时间里发表的两项神经生物学研究没有重大意义，因为它们。 确定了在前脑兴奋性范围内，树突和脊椎成熟和选择性的最佳发育时机。 神经元是塑造大脑和功能的关键底物，也是影响认知能力和社交能力发展的相关因素。 -- 为了实现这次有竞争力的预算更新，我们将继续研究这一关键问题，以我们在第一个预算周期中的新发现为基础。 在Syngap1模型中，通过进一步探索这个基因是如何调节大脑皮层和感觉的，电路和功能障碍的底物被发现了。 加工与认知和学习相关。这种方法非常重要，因为感觉和学习障碍都很严重。 ASD/ID障碍非常常见，这些障碍会影响行为能力的适应，包括学习。 Syngap1患者可能会表现出与触觉和疼痛有关的感觉异常。然而，大脑回路可能会出现异常。 这是感觉功能障碍的基础，但目前尚不清楚。因此，我们的方法是一种创新的方法，因为我们的研究将无法完成。 在小鼠的大脑皮层进行了体感测试，这将使他们能够在体内实验中获得强大的功能，证明他们是有能力的。 将细胞水平和回路水平的功能障碍直接联系在一起的是基于感觉的学习能力和行为能力。 异常。第一个目标是调查潜在的躯体感觉和大脑皮层受损的细胞调控机制。 网络功能是由致病基因Syngap1基因突变引起的，重点是如何实现网络级的E/I。 在直接编码感觉神经表征的大脑皮层神经回路中，可能会出现失衡。美国研究机构在报告中提出了这一建议。 第二个目标将不会确定可能导致感觉驱动的学习和障碍的主要细胞免疫机制。 在Syngap1小鼠身上。这些研究的主要影响是，预计它们将进一步提高我们对它们的理解。 皮质神经回路功能障碍会导致与ASD/ID相关的行为障碍。

Project Summary    A goal of basic mental health research is to understand the molecular, cellular and circuit level substrates that  contribute to neuropsychiatric disorders. The goal of this project is to better understand the principles  underlying circuit dysfunction associated with cognitive and social impairments common to these disorders. A  promising approach to better understand these substrates is to perform in-­depth studies in animal models with  high construct and face validities. De novo pathogenic SYNGAP1 mutations leading to haploinsufficiency  cause one the most common genetically defined and non-­inherited forms of intellectual disability (ID) with  autism spectrum disorder (ASD;? termed MRD5;? OMIN# 612621). Studies supported by the first budget period  identified Syngap1 heterozygous KO mice as an outstanding genetic model of ASD with ID. Using this model,  we discovered a developmental sensitive period of Syngap1 function that promotes the proper function of  cortical networks. The neurobiological studies we published in the last period were significant because they  identified the developmental timing of dendrite and spine maturation selectivity within forebrain excitatory  neurons as a critical substrate that shapes brain function relevant to cognitive and social development.     For this competitive renewal, we will build on our discoveries in the first budget period by studying the key  substrates of circuit dysfunction in the Syngap1 model by probing how this gene regulates cortical sensory  processing relevant to cognition and learning. This approach is significant because sensory impairments are  extremely common in ASD/ID and these impairments influence behavioral adaptations, including learning.  Syngap1 patients express sensory abnormalities related to touch and pain. However, the circuit abnormalities  that underlie sensory dysfunction are unclear. Thus, our approach is innovative because studies will be  performed in the mouse somatosensory cortex, which will enable powerful in vivo experiments that are capable  of directly linking cellular-­ and circuit-­level functional impairments to sensory-­based learning and behavioral  abnormalities. The first Aim will investigate the cellular mechanisms underlying impaired somatosensory cortex  network function caused by pathogenic Syngap1 mutations, with an emphasis on how network-­level E/I  imbalances emerge within cortical circuits that directly encode sensory representations. Research proposed in  the second Aim will determine the cellular mechanisms that contribute to sensory-­driven learning impairments  in Syngap1 mice. The impact of these studies is that they are expected to advance our understanding how  cortical circuit dysfunction leads to behavioral impairments associated with ASD/ID.