Circuit-level substrates of ASD-related cognitive and behavioral impairments

ASD 相关认知和行为障碍的电路水平基础

• 批准号: 10624519
• 负责人: Jason M Christie
• 金额: $ 37.63万
• 依托单位: UNIVERSITY OF FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2012-09-01 至 2022-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10624519
• 关键词: Animal Model; Behavior; Behavioral; Budgets; Clinical; Cognition; Cognitive; Cognitive deficits; Complex; Consensus; Defect; Dendritic Spines; Development; Disease; Etiology; Face; Functional disorder; Genes; Genetic; Genetic Models; Glutamates; Goals; Head; Impaired cognition; Impairment; Intellectual functioning disability; Knockout Mice; Knowledge; Lead; Learning; Link; Measures; Mental Health; Modeling; Molecular; Mus; Mutation; Neurobiology; Neurons; Neurosciences; Operant Conditioning; Output; Pain; Pathogenicity; Patients; Perception; Population; Process; Prosencephalon; Publishing; Research; Risk Factors; Role; SYNGAP1; Sensory; Social Development; Somatosensory Cortex; Structure; Synapses; System; Tactile; Task Performances; Testing; Therapeutic; Touch sensation; Translating; Vibrissae; Work; autism spectrum disorder; barrel cortex; base; behavior influence; behavioral impairment; behavioral outcome; brain shape; cognitive development; critical period; excitatory neuron; experimental study; functional disability; improved; in vivo; in vivo two-photon imaging; innovation; insight; mutant; neural circuit; neural correlate; neuropsychiatric disorder; novel; relating to nervous system; sensory cortex; social; somatosensory; stem; synaptic function; tool

Project Summary    A goal of basic mental health research is to understand the molecular, cellular and circuit level substrates that  contribute to neuropsychiatric disorders. The goal of this project is to better understand the principles  underlying circuit dysfunction associated with cognitive and social impairments common to these disorders. A  promising approach to better understand these substrates is to perform in-­depth studies in animal models with  high construct and face validities. De novo pathogenic SYNGAP1 mutations leading to haploinsufficiency  cause one the most common genetically defined and non-­inherited forms of intellectual disability (ID) with  autism spectrum disorder (ASD;? termed MRD5;? OMIN# 612621). Studies supported by the first budget period  identified Syngap1 heterozygous KO mice as an outstanding genetic model of ASD with ID. Using this model,  we discovered a developmental sensitive period of Syngap1 function that promotes the proper function of  cortical networks. The neurobiological studies we published in the last period were significant because they  identified the developmental timing of dendrite and spine maturation selectivity within forebrain excitatory  neurons as a critical substrate that shapes brain function relevant to cognitive and social development.     For this competitive renewal, we will build on our discoveries in the first budget period by studying the key  substrates of circuit dysfunction in the Syngap1 model by probing how this gene regulates cortical sensory  processing relevant to cognition and learning. This approach is significant because sensory impairments are  extremely common in ASD/ID and these impairments influence behavioral adaptations, including learning.  Syngap1 patients express sensory abnormalities related to touch and pain. However, the circuit abnormalities  that underlie sensory dysfunction are unclear. Thus, our approach is innovative because studies will be  performed in the mouse somatosensory cortex, which will enable powerful in vivo experiments that are capable  of directly linking cellular-­ and circuit-­level functional impairments to sensory-­based learning and behavioral  abnormalities. The first Aim will investigate the cellular mechanisms underlying impaired somatosensory cortex  network function caused by pathogenic Syngap1 mutations, with an emphasis on how network-­level E/I  imbalances emerge within cortical circuits that directly encode sensory representations. Research proposed in  the second Aim will determine the cellular mechanisms that contribute to sensory-­driven learning impairments  in Syngap1 mice. The impact of these studies is that they are expected to advance our understanding how  cortical circuit dysfunction leads to behavioral impairments associated with ASD/ID.

项目摘要    基础心理健康研究的目标是了解分子、细胞和电路水平的基础  导致神经精神疾病。 该项目的目标是更好地理解原理  与这些疾病常见的认知和社交障碍相关的潜在回路功能障碍。 一个  更好地理解这些底物的有前途的方法是在动物模型中进行深入研究  高结构和表面有效性。 从头致病性 SYNGAP1 突变导致单倍体不足  导致一种最常见的基因定义和非遗传性智力障碍（ID）  自闭症谱系障碍（ASD；？称为 MRD5；？OMIN# 612621）。 第一个预算期支持的研究  鉴定出 Syngap1 杂合 KO 小鼠是具有 ID 的自闭症谱系障碍 (ASD) 的杰出遗传模型。 使用这个模型，  我们发现了 Syngap1 功能的发育敏感期，可促进正常功能  皮质网络。 我们在上一时期发表的神经生物学研究意义重大，因为它们  确定了前脑兴奋性中树突和脊柱成熟选择性的发育时间  神经元作为塑造与认知和社会发展相关的大脑功能的关键基质。     为了这次有竞争力的更新，我们将通过研究关键因素，以我们在第一个预算期间的发现为基础  通过探索该基因如何调节皮质感觉来探究 Syngap1 模型中电路功能障碍的基础  与认知和学习相关的处理。 这种方法很重要，因为感觉障碍是  在 ASD/ID 中极为常见，这些障碍会影响行为适应，包括学习。  Syngap1 患者表现出与触摸和疼痛相关的感觉异常。 然而，电路异常  感觉功能障碍背后的原因尚不清楚。 因此，我们的方法是创新的，因为研究将  在小鼠体感皮层中进行，这将使得强大的体内实验成为可能  将细胞和电路级功能损伤与基于感觉的学习和行为直接联系起来  异常。 第一个目标将研究体感皮层受损的细胞机制  由致病性 Syngap1 突变引起的网络功能，重点是网络级 E/I 如何  不平衡出现在直接编码感觉表征的皮质回路中。 提出的研究  第二个目标将确定导致感觉驱动学习障碍的细胞机制  在 Syngap1 小鼠中。 这些研究的影响在于，它们有望增进我们对如何  皮质回路功能障碍会导致与 ASD/ID 相关的行为障碍。