RNA editing of AMPA receptor subunit GluR2 in ischemia

缺血中 AMPA 受体亚基 GluR2 的 RNA 编辑

基本信息

  • 批准号:
    7760657
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.71万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-05-15 至 2012-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Ischemic stroke is the third leading cause of death in developed countries. A critical feature of the disease is a highly selective pattern of neuronal loss; certain identifiable subsets of neurons, particularly CA1 pyramidal neurons in the hippocampus, are severely damaged while others remain intact. A step in this selective neuronal injury involves Ca2+ entry through Ca2+-permeable AMPA receptor channels. AMPA receptors are a major subtype of glutamate receptors (GluRs) that are assembled from GluR1-4 subunits. Ca2+ permeability of the channels is dominated by GluR2 RNA editing at the Q/R site; edited GluR2(R) subunits form Ca2+-impermeable channels, whereas unedited GluR2(Q) channels allow Ca2+ entry. In most CA1 neurons, AMPA receptor channels contain GluR2(R), and thus are impermeable to Ca2+ flow. Recently, we have identified that transient forebrain ischemia selectively disrupts GluR2 Q/R site editing and hence induces injurious Ca2+ entry through AMPA receptor channels into vulnerable CA1 neurons. We have also shown that impaired GluR2 Q/R site editing is closely correlated with reduced expression of ADAR2 (short for adenosine deaminase acting on RNA) gene, a nuclear enzyme responsible for GluR2 Q/R site editing. We thus hypothesize that reduced expression of ADAR2 gene is responsible for the impaired GluR2 Q/R site editing. To address this hypothesis directly, we will determine if restoration of ADAR2 gene expression rescues GluR2 Q/R site editing and in turn blocks Ca2+ permeability of AMPA receptor channels, leading to the survival of vulnerable neurons in the post-ischemic rats. Overall, this project will have two specific aims: Specific Aim 1: To determine whether restoration of ADAR2 gene expression blocks Ca2+ entry through AMPA receptor channels and rescues vulnerable neurons in the post-ischemic rats. Specific Aim 2: To determine if generation of stable ADAR2 gene silencing induces degeneration of ischemia-insensitive neurons, and if degeneration of ADAR2-deficient neurons results from RNA editing deficits of one or more glutamate receptor subunits. Together, this project will identify that ADAR2-dependent GluR2 Q/R site editing determines vulnerability of neurons to ischemia. Thus, this work will define a promising target for stoke therapy.
缺血性中风是发达国家第三大死亡原因。该疾病的一个重要特征是 神经元丢失的高度选择性模式;某些可识别的神经元子集,特别是 CA1 海马体中的锥体神经元严重受损,而其他神经元则完好无损。这一步 选择性神经元损伤涉及 Ca2+ 通过 Ca2+ 可渗透的 AMPA 受体通道进入。 AMPA 受体是谷氨酸受体 (GluR) 的主要亚型,由 GluR1-4 亚基组装而成。 通道的 Ca2+ 通透性由 Q/R 位点的 GluR2 RNA 编辑控制;编辑后的 ​​GluR2(R) 亚基形成 Ca2+ 不可渗透的通道,而未经编辑的 GluR2(Q) 通道允许 Ca2+ 进入。在 大多数 CA1 神经元、AMPA 受体通道含有 GluR2(R),因此对 Ca2+ 流是不可渗透的。 最近,我们发现短暂的前脑缺血选择性地破坏 GluR2 Q/R 位点编辑和 因此,诱导有害的 Ca2+ 通过 AMPA 受体通道进入脆弱的 CA1 神经元。我们 还表明受损的 GluR2 Q/R 位点编辑与减少的表达密切相关 ADAR2(作用于 RNA 的腺苷脱氨酶的缩写)基因,一种负责 GluR2 Q/R 的核酶 网站编辑。因此,我们推测 ADAR2 基因表达的减少是造成损伤的原因。 GluR2 Q/R 位点编辑。为了直接解决这个假设,我们将确定 ADAR2 基因的恢复是否 表达挽救了 GluR2 Q/R 位点编辑,进而阻断 AMPA 受体的 Ca2+ 通透性 通道,导致缺血后大鼠中脆弱神经元的存活。总体而言,该项目将 有两个具体目标: 具体目标 1:确定 ADAR2 基因表达的恢复是否通过以下方式阻止 Ca2+ 进入: AMPA 受体通道并拯救缺血后大鼠的脆弱神经元。 具体目标 2:确定稳定 ADAR2 基因沉默的产生是否会导致 ADAR2 基因退化 缺血不敏感神经元,以及 ADAR2 缺陷型神经元的退化是由 RNA 编辑引起的 一种或多种谷氨酸受体亚基的缺陷。 总之,该项目将确定 ADAR2 依赖性 GluR2 Q/R 位点编辑决定了 神经元缺血。因此,这项工作将为中风治疗确定一个有希望的目标。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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  • 作者:
    Yang Y;Shu X;Liu D;Shang Y;Wu Y;Pei L;Xu X;Tian Q;Zhang J;Qian K;Wang YX;Petralia RS;Tu W;Zhu LQ;Wang JZ;Lu Y
  • 通讯作者:
    Lu Y
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  • 通讯作者:
    Lu Y
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  • 期刊:
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  • 作者:
    Kim D;Frank CL;Dobbin MM;Tsunemoto RK;Tu W;Peng PL;Guan JS;Lee BH;Moy LY;Giusti P;Broodie N;Mazitschek R;Delalle I;Haggarty SJ;Neve RL;Lu Y;Tsai LH
  • 通讯作者:
    Tsai LH
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知道了