Somatic mtDNA mutations in brain Aging: a single-cell approach

大脑衰老中的体细胞 mtDNA 突变:单细胞方法

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The long-term goal of the proposed research is to study the mechanisms responsible for age-related degenerative processes. The understanding of these mechanisms may help to find ways to slow down the corresponding processes thus moving the onset of deterioration outside the normal human lifespan. Accumulation of mtDNA mutations has been long hypothesized as a probable cause of the various symptoms of aging, however, proof of such involvement was lacking. There is no consensus regarding which tissues and/or cell types if any are most likely to be affected. Our recent research has demonstrated unprecedented accumulation of mtDNA deletions in the substantia nigra of the aged human brain, which results in respiratory chain defects in pigmented neurons. This demonstration is important conceptually as an example the most significant involvement of somatic mtDNA mutations in an age-related degenerative process, but it also raises questions regarding the health consequences of this process, and whether it is limited to s. nigra. The specific aims therefore are: (1) To test the hypothesis that clonal expansions of mtDNA mutations, either deletions or point mutations, cause functional defects in specific cell types of the brain, and/or cause degeneration or predispose cells to degeneration. (2) To test the hypothesis that accumulation of mtDNA deletions in pigmented neurons of substantia nigra contributes to the development of Mild Parkinsonian Signs in seniors. We will compare the prevalence of cells with mtDNA deletions in a collection of well- characterized brains with respect to the presence of parkinsonian signs. (3) To develop new methodologies for mtDNA mutation quantification in individual cells. The methods include mtDNA Fluorescent In Situ Hybridization (FISH) for quantification of mtDNA deletions, and a novel massive parallel 454 DNA sequencing approach for studying mtDNA point mutations. In short, we have discovered a novel, common, age-related degenerative process in the brain involving the DNA of mitochondria, the power plants of the cell. This process affects an area involved in Parkinson's disease. We are therefore exploring if the process is responsible for movement problems widespread among the senior population. We are also testing whether similar processes affect other parts of the aging brain.
描述(由申请人提供):拟议研究的长期目标是研究与年龄相关的退化过程的机制。对这些机制的了解可能有助于找到减缓相应过程的方法,从而使恶化的开始超出正常人类寿命。长期以来,线粒体DNA突变的积累一直被认为是各种衰老症状的可能原因,然而,缺乏这种参与的证据。对于哪些组织和/或细胞类型(如果有的话)最有可能受到影响,目前还没有共识。我们最近的研究表明,在衰老的人脑黑质中,线粒体DNA的缺失史无前例地积累,导致有色神经元的呼吸链缺陷。这一证明在概念上是重要的,例如,体细胞线粒体DNA突变在与年龄相关的退化过程中的最显著参与,但它也提出了关于这一过程的健康后果以及是否仅限于S。黑猩猩的问题。因此,具体目的是:(1)检验mtDNA突变的克隆性扩张,无论是缺失还是点突变,会导致特定脑细胞类型的功能缺陷,和/或导致退化或易导致细胞退化的假设。(2)验证黑质着色神经元mtDNA缺失的蓄积与老年人轻度帕金森征发生有关的假说。我们将就帕金森症状的存在比较一组特征良好的大脑中mtDNA缺失的细胞的流行率。(3)建立单个细胞线粒体DNA突变定量的新方法。这些方法包括用于定量mtDNA缺失的mtDNA荧光原位杂交(FISH),以及用于研究mtDNA点突变的新的大规模并行454 DNA测序方法。简而言之,我们在大脑中发现了一种新的、常见的、与年龄相关的退化过程,涉及到线粒体的DNA,线粒体是细胞的动力装置。这个过程影响到与帕金森氏症有关的一个区域。因此,我们正在探讨这一进程是否对老年人普遍存在的流动问题负有责任。我们还在测试类似的过程是否会影响老化的大脑的其他部分。

项目成果

期刊论文数量(17)
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专利数量(0)
Single molecule PCR in mtDNA mutational analysis: Genuine mutations vs. damage bypass-derived artifacts.
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2008-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.8
  • 作者:
    Kraytsberg, Y.;Nicholas, A.;Caro, P.;Khrapko, K.
  • 通讯作者:
    Khrapko, K.
Clonal expansion of early to mid-life mitochondrial DNA point mutations drives mitochondrial dysfunction during human ageing.
  • DOI:
    10.1371/journal.pgen.1004620
  • 发表时间:
    2014-09
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.5
  • 作者:
    Greaves LC;Nooteboom M;Elson JL;Tuppen HA;Taylor GA;Commane DM;Arasaradnam RP;Khrapko K;Taylor RW;Kirkwood TB;Mathers JC;Turnbull DM
  • 通讯作者:
    Turnbull DM
Do mtDNA deletions drive premature aging in mtDNA mutator mice?
  • DOI:
    10.1111/j.1474-9726.2009.00484.x
  • 发表时间:
    2009-08
  • 期刊:
  • 影响因子:
    7.8
  • 作者:
    Kraytsberg Y;Simon DK;Turnbull DM;Khrapko K
  • 通讯作者:
    Khrapko K
Collection of isolated cells for studying mitochondrial DNA mutations within individual cells.
收集分离的细胞,用于研究单个细胞内的线粒体 DNA 突变。
  • DOI:
    10.1007/978-1-59745-521-3_20
  • 发表时间:
    2009
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kraytsberg,Yevgenya;Bodyak,Natalya;Myerow,Susan;Nicholas,Alexander;Ebralidze,Konstantin;Khrapko,Konstantin
  • 通讯作者:
    Khrapko,Konstantin
Exercise-induced mitochondrial p53 repairs mtDNA mutations in mutator mice.
  • DOI:
    10.1186/s13395-016-0075-9
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.9
  • 作者:
    Safdar A;Khrapko K;Flynn JM;Saleem A;De Lisio M;Johnston AP;Kratysberg Y;Samjoo IA;Kitaoka Y;Ogborn DI;Little JP;Raha S;Parise G;Akhtar M;Hettinga BP;Rowe GC;Arany Z;Prolla TA;Tarnopolsky MA
  • 通讯作者:
    Tarnopolsky MA
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