Assay for GI drug discovery

胃肠道药物发现分析

基本信息

  • 批准号:
    8057829
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 50.04万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-09-30 至 2013-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Ion channel drug discovery has been hampered by the lack of cell-based high throughput screening (HTS) assay to physiologically and pharmacologically characterize compound activities. Cytoptics Corporation (Cytoptics) proposes to develop a new generation of chloride ion and pH sensing luminous quantum dots (QD) indicators to measure intracellular chloride ion concentrations, [Cl-]i, and pHi for fluorescence microscopy and cell-based high throughput screening (HTS) targeting GI drug discovery. These fluorescence microscopy and cell-based HTS assays utilize the size-tunable, non- overlapping emission wavelengths, ion-selective QD to measure [Cl-]i and pHi simultaneously in T84WT /T84C1C2 as well as in HEK293WT/HEK293C1C-2 cells. Using the quantum dots (QD) as Forester Resonance Energy Transfer (FRET) donors and the respective Cl- and H+ chemical sensors conjugated to the QD as acceptors, these two nanosensors, Cl-QD and pH-QD, quench their fluorescence intensities of the QD according to the concentrations of the Cl- and H+ bound to their respective Cl- and H+ sensors. We have accomplished all the proposed Phase I objectives, namely, 1) synthesis and spectral characterization of chloride ion sensing luminous QD, Cl-QD; 2) development of a loading protocol of the Cl-QD into T84 cells; and 3) measurements of the physio-pharmacological [Cl-]i responses in T84WT and T84C1C-2 cells using the Cl- QDTM. In Phase II, Cytoptics will incorporate and extend the accomplishments of Phase I to produce six assays to target the cell-based GI drug target discovery market. They are (1) the Cl-QDTM assay for fluorescence microscopy; (2) the Cl-QDTM assay for cell- based HTS; (3) the pH-QD assay for fluorescence microscopy; (4) the pH-QD assay for cell-based HTS; (5) the Cl-QDTM and pH-QD integrated assay for cell-based HTS; and (6) the Cl-QDTM and pH-QD integrated assay targeting C1C-2 channels using the stable T84C1C-2 and HEK293C1C-2 cells for GI drug discovery. These novel assays address the critical needs of cell-based HTS drug discovery and will also broadly impact drug discovery research in ionic signal transduction. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Chloride channels and proton transporters are the two predominant drug discovery gastrointestinal (GI) target sites for the treatments of diarrhea, constipation and gastric reflux. Cytoptics Corporation proposes to develop a new generation of chloride ion and pH sensing indicators (Cl-QD and pH-QD, respectively) to simultaneously measure the dynamics of the intracellular chloride ion concentrations ([Cl-]i) and pH (pHi) in epithelial cells for the first time. These nanosensors will be utilized to interrogate the Cl-channels and H+-transporters as direct physiological and pharmacological assays for GI drug discovery. Using the quantum dots (QD) with different emission wavelengths for these two nanosensors, Cl-QD and pH-QD emit separate colors with their non-interfering fluorescence intensities varied according to their respective concentrations of Cl- and H+, Cytoptics will produce six assays utilizing these two novel QD-based nanosensors to target the cell-based GI HTS drug discovery market. These novel assays will also provide unparallel insights in the ionic cellular signal transduction mechanisms that heretofore not been possible.
描述(由申请人提供):由于缺乏基于细胞的高通量筛选(HTS)试验来生理学和生物学表征化合物活性,离子通道药物的发现受到阻碍。Cytoptics公司(Cytoptics)提出开发新一代氯离子和pH传感发光量子点(QD)指示剂,以测量细胞内氯离子浓度、[Cl-]i和pHi,用于荧光显微镜和基于细胞的高通量筛选(HTS)靶向GI药物发现。这些荧光显微镜和基于细胞的HTS测定利用尺寸可调、非重叠发射波长、离子选择性QD来同时测量T84 WT/T84 C1 C2以及HEK 293 WT/HEK 293 C1 C-2细胞中的[Cl-]i和pHi。使用量子点(QD)作为Forester共振能量转移(FRET)供体和与QD缀合的相应Cl-和H+化学传感器作为受体,这两种纳米传感器Cl-QD和pH-QD根据与其相应Cl-和H+传感器结合的Cl-和H+的浓度猝灭其QD的荧光强度。我们已经完成了所有提出的I期目标,即1)氯离子传感发光QD(Cl-QD)的合成和光谱表征; 2)开发Cl-QD到T84细胞中的加载方案;和3)使用Cl-QDTM测量T84 WT和T84 C1 C-2细胞中的生理药理学[Cl-]i响应。在第二阶段,Cytoptics将整合并扩展第一阶段的成就,以生产六种针对基于细胞的GI药物靶点发现市场的检测方法。它们是(1)用于荧光显微镜的Cl-QDTM测定法;(2)用于基于细胞的HTS的Cl-QDTM测定法;(3)用于荧光显微镜的pH-QD测定法;(4)用于基于细胞的HTS的pH-QD测定法;(5)用于基于细胞的HTS的Cl-QDTM和pH-QD整合测定法;和(6)使用稳定的T84 C1 C-2和HEK 293 C1 C-2细胞的靶向C1 C-2通道的Cl-QDTM和pH-QD整合测定用于GI药物发现。这些新的检测方法解决了基于细胞的HTS药物发现的关键需求,也将广泛影响离子信号转导中的药物发现研究。 公共卫生相关性:氯离子通道和质子转运蛋白是治疗腹泻、便秘和胃反流的两个主要药物发现胃肠道(GI)靶点。Cytoptics公司提出开发新一代氯离子和pH传感指示剂(分别为Cl-QD和pH-QD),以首次同时测量上皮细胞中细胞内氯离子浓度([Cl-]i)和pH(pHi)的动态。这些纳米传感器将用于询问Cl-通道和H+-转运蛋白,作为GI药物发现的直接生理和药理学测定。这两种纳米传感器使用具有不同发射波长的量子点(QD),Cl-QD和pH-QD发射不同的颜色,其非干扰荧光强度根据各自的Cl-和H+浓度而变化,Cytoptics将利用这两种新型量子点进行六种测定基于纳米传感器的目标是基于细胞的GI HTS药物发现市场。这些新的测定也将提供离子细胞信号转导机制,迄今为止是不可能的无与伦比的见解。

项目成果

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