Transcriptional control of neuronal migration
神经元迁移的转录控制
基本信息
- 批准号:RGPIN-2016-06605
- 负责人:
- 金额:$ 2.04万
- 依托单位:
- 依托单位国家:加拿大
- 项目类别:Discovery Grants Program - Individual
- 财政年份:2017
- 资助国家:加拿大
- 起止时间:2017-01-01 至 2018-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The six-layered structure of the mammalian cerebral cortex is formed by coordinated neuronal migration and positioning and is critical to the correct wiring of the nervous system. The plant homeodomain (PHD)-finger protein 6 (PHF6) is a key regulator of neuronal migration in the developing brain, however the underlying molecular mechanisms by which PHF6 drives the proper migration of neurons has remained to be elucidated. The PHD-fingers are commonly found in proteins that either interact with chromatin or mediate protein-protein interactions during gene transcription. Importantly PHF6 interacts with RNA Polymerase II Associated Factor 1 (PAF1), an important regulator of transcriptional elongation, in the developing cerebral cortex. In genome wide analyses of PHF6 candidate target gene by ChIP-Seq and RNA-Seq analyses, I have shown that PHF6 occupies gene bodies, 5’ untranslated (UTR) regions, and promoters of genes in the developing cortex. Most importantly, I found a significant overlap between PHF6 and RNA polymerase II (Pol II) sites of occupancy. In addition, I identified multiple members of the ephrin receptor family, a family of proteins involved in distinct aspects of neuronal migration, as direct transcriptional targets of PHF6. Further, I found that PHF6 is phosphorylated by CDK5, an important regulator of neuronal migration, at Serine199. Together, these findings raise a number of fundamental questions. Does PHF6 co-operate with PAF1 complex to regulate transcriptional elongation in the mammalian brain and thereby drives neuronal migration? Does PHF6 regulate neuronal migration and positioning by inducing the expression of distinct Ephrin receptor genes? Does PHF6 phosphorylation at Serine 199 by CDK5 impact PHF6-dependent neuronal migration in the cerebral cortex? Addressing these important questions will shed light on the molecular mechanism by which PHF6 regulates gene expression and promotes neuronal migration in the cerebral cortex.
哺乳动物大脑皮层的六层结构是由协调的神经元迁移和定位形成的,对神经系统的正确连接至关重要。植物同源结构域(PHD)-手指蛋白6 (PHF6)是发育中的大脑中神经元迁移的关键调节因子,但PHF6驱动神经元适当迁移的潜在分子机制仍未阐明。博士指通常存在于与染色质相互作用或在基因转录过程中介导蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质中。重要的是,PHF6与RNA聚合酶II相关因子1 (PAF1)相互作用,PAF1是发育中的大脑皮层中转录延伸的重要调节因子。在通过ChIP-Seq和RNA-Seq分析PHF6候选靶基因的全基因组分析中,我已经表明PHF6占据了发育皮层中基因的基因体、5 '非翻译(UTR)区域和启动子。最重要的是,我发现PHF6和RNA聚合酶II (Pol II)占用位点之间有明显的重叠。此外,我确定了ephrin受体家族的多个成员,这是一个涉及神经元迁移不同方面的蛋白质家族,是PHF6的直接转录靶点。此外,我发现PHF6在Serine199位点被CDK5磷酸化,CDK5是神经元迁移的重要调节因子。总之,这些发现提出了一些基本问题。PHF6是否与PAF1复合体合作调节哺乳动物大脑中的转录延伸,从而驱动神经元迁移?PHF6是否通过诱导不同Ephrin受体基因的表达来调节神经元的迁移和定位?CDK5磷酸化PHF6 199丝氨酸是否影响大脑皮层中依赖PHF6的神经元迁移?解决这些重要问题将有助于揭示PHF6调节基因表达和促进大脑皮层神经元迁移的分子机制。
项目成果
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