Impact of histone H2A and H2B variants on human intestinal stem cells identity

组蛋白 H2A 和 H2B 变异对人肠道干细胞身份的影响

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2018-06521
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2019-01-01 至 2020-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Chromatin organization plays a key role in cell fate, self-renewal, and maintenance of multi- or pluripotency state in human stem cells. Modulation of nucleosome configuration, through the incorporation of different histone variants, represents an important aspect of epigenetic transcriptional regulation. Thus, enrichment of specific genomic regions with specialized nucleosomes is critical to establishing cellular identity. Human intestinal crypt is an ideal model to study the fundamental balance between cell proliferation and differentiation, which maintains a constant renewal of the intestinal luminal surface. Thus, applying cutting-edge concepts in epigenetics, to the tightly regulated cell functions in the human intestinal crypt represents a unique opportunity to increase our basic knowledge in cell biology.******The intestinal crypt contains two distinct stem cell populations, respectively known to be actively cycling (LGR5HI) and quiescent (LGR5LO). The interplay between these two intestinal stem cell (ISC) populations is essential to maintain long-term tissue homeostasis. Although, the developmental origin of ISCs is well characterized, little is known about the mechanisms responsible for preservation of distinct functional identity between LGR5HI and LGR5LO ISCs.***Based on preliminary results and current literature, we hypothesize that defined H2A and H2B histone variants play a key role in maintaining LGR5HI and LGR5LO ISC populations. Thus, mutually exclusive shifts occurring in the incorporation of H2A and H2B variants within nucleosomes of distinct loci would impact the expression of key genes involved in ISC identity. The histone variants identified from preliminary experiments possess key structural features, conferring them specific DNA and internucleosomal interaction properties and consequently, distinct transcriptional regulation potentials.******Using a robust cellular model of human ISC interconversion, we aim at defining the contribution of histone H2A and H2B variants on human intestine tissue architecture and homeostasis. First, we will characterize the distribution pattern of each histone variant in LGR5HI vs. LGR5LO ISCs. Using established genetic tools, we will manipulate the expression levels of each studied histone variants in cultured human ISCs and determine their role on ISC-specific gene signature and how it reflects on cell-cycle regulation, as well as differentiation potential. Finally, using a unique system of extracellular matrix screening arrays, we will identify the contribution of microenvironment cues from the extracellular matrix in the establishment of ISC epigenetic landscape. ******Our work will advance basic knowledge to provide novel insights into epigenetic regulation of cellular identity, and a better understanding of the equilibrium between somatic stem cell populations maintaining tissular integrity.
在人类干细胞中,染色质组织在细胞命运、自我更新和维持多潜能状态中起着关键作用。通过加入不同的组蛋白变异体来调节核小体的结构,是表观遗传转录调控的一个重要方面。因此,用专门的核小体丰富特定的基因组区域对于建立细胞身份至关重要。人体肠道隐窝是研究细胞增殖与分化基本平衡的理想模型,它维持着肠腔表面的持续更新。因此,将表观遗传学中的尖端概念应用于人类肠道隐窝中严格调控的细胞功能,是增加我们细胞生物学基础知识的独特机会。*肠隐窝包含两种不同的干细胞群体,分别是活跃循环(LGR5HI)和静止(LGR5LO)。这两个肠道干细胞(ISC)群体之间的相互作用对于维持长期的组织稳态是必不可少的。尽管ISCs的发育起源已经被很好地描述,但对于LGR5HI和LGR5LO ISCs之间保持不同功能一致性的机制知之甚少。*根据初步结果和当前的文献,我们假设定义的组蛋白变异体在维持LGR5HI和LGR5LO ISC群体中发挥关键作用。因此,在不同基因座的核小体中加入H_2A和H_2B变异体时发生的相互排斥的变化将影响参与ISC识别的关键基因的表达。从初步实验中发现的组蛋白变体具有关键的结构特征,赋予它们特定的DNA和核小体间相互作用特性,从而具有不同的转录调节潜力。*使用人类ISC相互转换的强大细胞模型,我们旨在确定组蛋白H_2A和H_2B变异体对人类肠道组织结构和稳态的贡献。首先,我们将表征每个组蛋白变体在LGR5HI和LGR5LO ISCs中的分布模式。使用已建立的遗传工具,我们将操纵每个研究的组蛋白变体在培养的人类ISCs中的表达水平,并确定它们在ISC特异性基因签名中的作用,以及它如何反映细胞周期调控以及分化潜力。最后,使用一个独特的细胞外基质筛选阵列系统,我们将确定来自细胞外基质的微环境线索在建立ISC表观遗传格局中的贡献。*我们的工作将推进基础知识,为细胞身份的表观遗传调控提供新的见解,并更好地理解维持组织完整性的体细胞干细胞群体之间的平衡。

项目成果

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    $ 2.7万
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    RGPIN-2018-06521
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    2021
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