Regulation of Coat Proteins in the ER-Golgi System

内质网-高尔基体系统中外壳蛋白的调节

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2020-05055
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2021-01-01 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Coat proteins regulate cargo recruitment and vesicle formation. Their primary role is to form coated pits which accumulate specific cargoes and then bud. On the Golgi apparatus, the COPI coat is required for trafficking inside the Golgi and also to return cargo receptors and other recycling proteins to the endoplasmic reticulum. Golgi localized clathrin coats are required for many proteins to progress from the Golgi apparatus to the cell surface or endosome. Both coats are recruited to Golgi membranes by small Arf family GTPases (Arf1, Arf3, Arf4 or Arf5) in the GTP state, and released from uncoating vesicles by hydrolysis of the GTPase. Golgi Arfs are recruited by exchange factors (primarily GBF1 on early Golgi membranes) and released by GAP proteins (primarily ArfGAP1 and ArfGAP2 on early Golgi membranes). The roles of the GAP proteins in particular, are poorly understood. A major long term objective of our laboratory is to understand the distinct roles of these and other regulatory factors (Arfs, GEFs and GAPs) in cargo recruitment and in the formation of both COPI and clathrin vesicles. Based on our preliminary data we hypothesize that Arf1 and Arf4 play distinct roles in COPI mediated trafficking, with Arf4 playing a specific role in Golgi to ER retrograde trafficking not previously recognized. We further hypothesize, that GTP hydrolysis of Arf4 is stimulated by ArfGAP1, but not ArfGAP2. In our first and second aims we propose experiments to clarify the roles of these different proteins in the retrograde trafficking of different retrograde cargoes, including ERGIC53 and Golgi enzymes. As part of this work, we will use super-resolution double label PALM/STORM to directly map the locations of different Arfs, ArfGAPs and cargoes in COPI coated pits. As our preliminary data indicates that individual COPI pits can be easily visualized, this work should definitively resolve questions related to the roles of the different Arfs, and whether there are distinct classes of COPI vesicles. Powerful techniques for unambiguously answering these question have not previously existed, and our work can create major advances in understanding of the functioning of the Golgi apparatus. In previous work, we have found evidence that the set of Arfs and ArfGAPs on the late Golgi apparatus (regulating clathrin vesicle formation) is distinct from those regulating COPI vesicle formation. These clathrin vesicles are important for cycling of the mannose 6-phosphate receptors, and other diverse functions. We hypothesize that a subset of clathrin vesicle formation on the trans Golgi network is regulated by Arf3 and ArfGAP3 and propose experiments to refine this hypothesis in our third aim, including the use of super-resolution imaging. For these studies, we will use a combination of light microscopy, siRNA, biophysical and biochemical techniques.  The results of this study will be of great interest to cell biologists studying the secretory pathway.
外壳蛋白调节货物募集和囊泡形成。它们的主要作用是形成被膜纹孔,积累特定的货物,然后发芽。在高尔基体上,COPI外壳是高尔基体内部运输所必需的,也是将货物受体和其他回收蛋白质返回内质网所必需的。高尔基体定位的网格蛋白外壳是许多蛋白质从高尔基体进展到细胞表面或内体所必需的。这两种涂层都被GTP状态的小Arf家族GTP酶(Arf 1、Arf 3、Arf 4或Arf 5)募集到高尔基体膜上,并通过GTP酶的水解从未涂层的囊泡中释放出来。高尔基体Arfs由交换因子(主要是早期高尔基体膜上的GBF 1)募集,并由GAP蛋白(主要是早期高尔基体膜上的ArfGAP 1和ArfGAP 2)释放。特别是差距蛋白的作用知之甚少。我们实验室的一个主要长期目标是了解这些和其他调节因子(Arfs,GEF和GAP)在货物招募和COPI和网格蛋白囊泡形成中的独特作用。基于我们的初步数据,我们假设Arf 1和Arf 4在COPI介导的运输中发挥不同的作用,Arf 4在高尔基体到ER的逆行运输中发挥特定的作用,以前没有认识到。我们进一步假设,Arf 4的GTP水解受ArfGAP 1刺激,但不受ArfGAP 2刺激。在我们的第一个和第二个目标中,我们提出了实验来阐明这些不同蛋白质在不同逆行货物(包括ERGIC 53和高尔基体酶)的逆行运输中的作用。作为这项工作的一部分,我们将使用超分辨率双标签PALM/STORM直接映射COPI涂层坑中不同Arf,ArfGAP和货物的位置。由于我们的初步数据表明,个别COPI坑可以很容易地可视化,这项工作应该明确解决的问题,不同的Arfs的作用,以及是否有不同类别的COPI囊泡。明确回答这些问题的强大技术以前并不存在,我们的工作可以在理解高尔基体功能方面取得重大进展。在以前的工作中,我们已经发现的证据表明,一套Arfs和ArfGAP的后期高尔基体(调节网格蛋白囊泡形成)是不同的COPI囊泡形成的调节。这些网格蛋白囊泡对于甘露糖6-磷酸受体的循环和其他不同的功能是重要的。我们假设,一个子集的网格蛋白囊泡形成的trans-Golgi网络是由Arf 3和ArfGAP 3调节,并提出实验来完善这一假设在我们的第三个目标,包括使用超分辨率成像。对于这些研究,我们将使用光学显微镜,siRNA,生物物理和生化技术的组合。这项研究的结果将是非常感兴趣的细胞生物学家研究分泌途径。

项目成果

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知道了