Mechanisms of embryonic vascular mural cell differentiation and the onset of blood flow regulation

胚胎血管壁细胞分化的机制和血流调节的开始

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2019-07176
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.06万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2022-01-01 至 2023-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Blood vessels respond to increased or decreased metabolic needs by regulating blood flow, adjusting to ensure tissues and organs receive adequate blood supply. The multi-layered vascular wall has two key cell types, the inner endothelial lining and the external `mural' layer. Pericytes are single mural cells that associate with smaller vessels on the vascular tree, while vascular Smooth Muscle Cells (vSMCs) form layers on larger vessels. In embryonic development, once the endothelial lining of the vessel assembles, it immediately is subjected to fluid flow forces. `Naked' vessels can only passively carry flow, but as mural cells adhere and differentiate, they begin to contract and relax to ensure steady blood supply. In preliminary data we have determined an early vSMC transcriptome and discovered mechanisms of paracrine signalling leading to vSMC differentiation. We have developed Computational Fluid Dynamics analysis of blood flow. We have developed methods to quantitate vessel diameter changes in vivo in response to pharmacological agents and we have determined the timing of both marker expression and of functional contraction and relaxation responses. These preliminary data and novel techniques now poise us to ask questions at the junction of developmental biology and vascular function. In our NSERC program we hypothesize that blood flow and vascular mural cells each influence each other during development through multiple mechanisms. Aim 1: Probe how mural cell attachment to the developing endothelium controls blood flow Here we study the interacting effects of vSMC and pericyte differentiation on blood flow. We integrate computational fluid dynamics analysis of vessel architecture with live imaging data of mural cells over different developmental stages from the period before mural cells associate with endothelium through the stages where they become contractile. We genetically ablate mural cells to understand differences in vessel architecture. We design constructs for optogenetic activation of contraction in vSMCs. Aim 2: Understand the role of flow-sensitive, mechanosensory pathways in vSMC differentiation Here we test the relative roles of mechanosensation and signalling pathways reliant on blood flow on mural cell differentiation probing the function of 3 mechanosensory proteins and a circulating BMP on smooth muscle differentiation. Aim 3: Determine how Ca2+ dynamics change with mural cell differentiation and how spatial control of Ca2+ affects the vascular network. This aim will investigate the molecular mechanisms of functional vSMC differentiation by understanding how vascular tone develops through the regulation of Ca2+ dynamics using the live reporter GCamp5G expressed in pericytes or vSMCs to determine how Ca2+ handling changes over the period when mural cells gain contractile function.
血管通过调节血流来响应代谢需求的增加或减少,从而进行调整以确保组织和器官获得足够的血液供应。多层血管壁具有两种关键细胞类型,即内内皮衬里和外“壁”层。周细胞是与血管树上的较小血管相关的单个壁细胞,而血管平滑肌细胞(vSMC)在较大血管上形成层。在胚胎发育中,一旦血管的内皮衬里组装,它立即受到流体流动的力量。“裸”血管只能被动地输送血液,但随着壁细胞的粘附和分化,它们开始收缩和舒张,以确保稳定的血液供应。在初步数据中,我们已经确定了早期vSMC转录组,并发现了导致vSMC分化的旁分泌信号机制。我们开发了血流的计算流体动力学分析。我们已经开发了方法来定量血管直径的变化,在体内的药理学药物的反应,我们已经确定了标记物的表达和功能性收缩和舒张反应的时间。这些初步的数据和新技术现在使我们能够在发育生物学和血管功能的结合点上提出问题。在我们的NSERC项目中,我们假设血流和血管壁细胞在发育过程中通过多种机制相互影响。目标1:探索壁细胞如何附着在发育中的内皮上控制血流在这里,我们研究了血管平滑肌细胞和周细胞分化对血流的相互作用。我们整合了计算流体动力学分析血管结构与实时成像数据的壁细胞在不同的发展阶段,从壁细胞与内皮细胞相关联的阶段之前,他们成为收缩。我们从基因上切除壁细胞以了解血管结构的差异。我们设计了用于vSMC中收缩的光遗传学激活的构建体。目标二:了解流动敏感性,mechanosensory通路在vSMC分化中的作用在这里,我们测试了依赖于血流的mechanosensory和信号传导通路对壁细胞分化的相对作用,探讨了3种mechanosensory蛋白和循环BMP对平滑肌分化的功能。目的3:确定Ca 2+动力学如何随着壁细胞分化而变化,以及Ca 2+的空间控制如何影响血管网络。本研究旨在通过了解血管张力如何通过使用周细胞或vSMC中表达的活报告基因GCamp5G调节Ca2+动力学来发展,以确定在壁细胞获得收缩功能期间Ca2+处理如何变化,从而研究功能性vSMC分化的分子机制。

项目成果

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Childs, Sarah其他文献

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