Synovial stem cell biology

滑膜干细胞生物学

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2020-05269
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.62万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2022-01-01 至 2023-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

My NSERC program is focused on understanding how the behaviour of mesenchymal stem cells (MSCs) is regulated. My lab has previously demonstrated that inflammatory changes within the joint alter the chondrogenic differentiation potential of synovial-derived MSCs. During the initial cycle of my NSERC program, we found that synovial macrophages are crucial for the regulation of these inflammatory factors. Further, by depleting macrophages there is a dramatic change in the inflammatory micro-environment within the synovium, following which we observe alterations in the differentiation capacity of synovial MSCs. These results strongly suggest that synovial macrophages have the potential to act as a stem cell niche by regulating the behaviour of synovial MSCs. To complement this finding, we are also investigating if there is reciprocal regulation of macrophages by MSCs. We have undertaken in vitro omics (transcript and protein) based approaches to determine which proteins are secreted by MSCs when exposed to macrophage-secreted cytokines/chemokines. We have found that MSCs express high levels of the proteoglycans Aggrecan (ACAN) and Proteoglycan 4 (PRG4) in response to pro-inflammatory mediators (in vitro). Therefore, we hypothesize that MSCs may regulate macrophages and by extension, their microenvironment (niche) through the expression of proteoglycans (specifically ACAN and PRG4); however, the mechanism by which ACAN and/or PRG4 can regulate the behaviour of macrophages remains unclear. My research objective in this grant cycle is to elucidate the regulatory feedback mechanisms that exist between synovial MSCs and macrophages and understand how these pathways regulate MSC fate in vitro and in vivo. This will be achieved by undertaking the following aims: Aim 1 (in vitro): Elucidate the signaling mechanism between synovial MSCs and macrophages through the use of knockdown/out (human) and transgenic (mouse) approaches. Specifically, we will employ co-culturing techniques (MSC with macrophage) and disrupt signaling in each cell type (e.g. Ccl2 in macrophages; Acan/Prg4 in MSCs). This will allow us to determine how these factors regulate synovial MSC behaviour in terms of self-renewal and differentiation potential and macrophage behavior in terms of polarization state and cytokine expression. Aim 2 (in vivo): Assay for MSC function and proteoglycan expression (Acan/Prg4) within the synovium when macrophage niche regulatory factors (e.g. Ccl2) are conditionally deleted using a transgenic mouse approach. Aim 3 (in vivo): Examine the inverse relationship (MSCs on macrophages) by conditionally deleting proteoglycan (Acan/Prg4) expression in MSCs and assaying for macrophage polarization state and secreted factors. This program of research will result in significant advances to our knowledge of how macrophages control MSC behaviour; and will also provide a framework to understand how MSCs regulate their micro-environment in synovial joints.
我的 NSERC 项目专注于了解间充质干细胞 (MSC) 的行为是如何受到调节的。我的实验室之前已经证明,关节内的炎症变化会改变滑膜来源的间充质干细胞的软骨分化潜力。在我的 NSERC 项目的初始周期中,我们发现滑膜巨噬细胞对于这些炎症因子的调节至关重要。此外,通过消耗巨噬细胞,滑膜内的炎症微环境发生巨大变化,随后我们观察到滑膜间充质干细胞分化能力的变化。 这些结果强烈表明滑膜巨噬细胞有可能通过调节滑膜间充质干细胞的行为而充当干细胞生态位。为了补充这一发现,我们还在研究间充质干细胞是否对巨噬细胞存在相互调节。我们采用了基于体外组学(转录本和蛋白质)的方法来确定 MSC 在暴露于巨噬细胞分泌的细胞因子/趋化因子时会分泌哪些蛋白质。我们发现 MSC 响应促炎介质(体外)而表达高水平的蛋白多糖聚集蛋白聚糖 (ACAN) 和蛋白多糖 4 (PRG4)。因此,我们假设 MSC 可能通过表达蛋白聚糖(特别是 ACAN 和 PRG4)来调节巨噬细胞及其微环境(生态位);然而,ACAN和/或PRG4调节巨噬细胞行为的机制仍不清楚。 我在本次资助周期中的研究目标是阐明滑膜间充质干细胞和巨噬细胞之间存在的调节反馈机制,并了解这些途径如何在体外和体内调节间充质干细胞的命运。这将通过实现以下目标来实现: 目标 1(体外):通过使用敲除/敲除(人)和转基因(小鼠)方法阐明滑膜 MSC 和巨噬细胞之间的信号传导机制。具体来说,我们将采用共培养技术(MSC 与巨噬细胞)并破坏每种细胞类型中的信号传导(例如巨噬细胞中的 Ccl2;MSC 中的 Acan/Prg4)。这将使我们能够确定这些因素如何调节滑膜间充质干细胞在自我更新和分化潜能方面的行为以及巨噬细胞在极化状态和细胞因子表达方面的行为。 目标 2(体内):当使用转基因小鼠方法有条件删除巨噬细胞生态位调节因子(例如 Ccl2)时,测定滑膜内的 MSC 功能和蛋白聚糖表达(Acan/Prg4)。目标 3(体内):通过有条件地删除 MSC 中的蛋白聚糖 (Acan/Prg4) 表达并测定巨噬细胞极化状态和分泌因子来检查逆关系(MSC 与巨噬细胞)。这项研究计划将极大地增进我们对巨噬细胞如何控制间充质干细胞行为的了解;还将提供一个框架来了解间充质干细胞如何调节滑膜关节中的微环境。

项目成果

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