Calpain and calcium-mediated proteolytic regulation of cell signalling networks

钙蛋白酶和钙介导的细胞信号网络的蛋白水解调节

基本信息

  • 批准号:
    RGPIN-2019-04137
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.19万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    加拿大
  • 项目类别:
    Discovery Grants Program - Individual
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    加拿大
  • 起止时间:
    2022-01-01 至 2023-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Systems-wide investigation of cell signals adds to our understanding of complex biological processes. My unbiased approach of using global analysis guides my research into deciphering key mechanisms of biology. Proteolysis is a key and irreversible modification but remains understudied at a systems-wide level. It is an essential area of study since the cutting of proteins drastically modifies their functions, yet only ~50% of proteases (enzymes that can cut other proteins) have known substrates. My core expertise in systems biology positions me to pioneer transformative proteomics technologies and will elevate Canada's biochemical knowledge of cell signaling and protease biology during Calcium (Ca2+) activation. Vision and long-term objectives My research program focuses on developing system-wide mass spectrometry approaches to understand the contribution of proteolytic regulation to cell signaling. I will contribute to the field in the following areas: 1- Ameliorate proteomics enrichment methods of proteolysis 2- Refine bioinformatics analysis of cell signaling 3- System-wide identification of protease substrates The results of a protease's activity are defined by what it cuts and to better understand these changes, the substrates of a protease need to be identified and validated. Ca2+ is an essential signaling molecule and among the key downstream effectors of Ca2+ signaling are a family of proteins called calpains that are directly activated by changes in Ca2+ levels. Calpains are key proteases and major effectors of signal transduction, migration and cell death through targeted processing yet little is known about what proteins they cut. This proposal will identify the substrates of calpains and how Ca2+ impact cell physiology. My specific objectives for this NSERC discovery grant are: 1- Identify calpains' substrates usingunbiased quantitative proteomics. 2- Integrate the role of Ca2+ with calpain proteolysis using bioinformatics. 3- Validate the proteins cut by calpains to better understand their physiological roles. Innovative and anticipated outcomes Systems biology creates the potential for entirely new avenues of exploration and promotes constant innovation over iterative cycles. Proteolysis and Ca2+ signaling are fundamental processes in biology yet little is known about their inter-dependency. My research program is focused on using cutting edge proteomics and bioinformatic technologies to investigate the regulated signaling cellular networks during Ca2+ activation and tackle these crucial knowledge gaps. This proposal is designed to characterize what proteins are cut during Ca2+ activation and to complement our current knowledge of signal transduction in immune cells.
对细胞信号的系统研究增加了我们对复杂生物过程的理解。我使用全球分析的不偏不倚的方法指导我对破译生物学关键机制的研究。蛋白水解酶是一种关键的、不可逆转的修饰,但在系统水平上仍未得到充分的研究。这是一个重要的研究领域,因为蛋白质的切割极大地改变了它们的功能,但只有~50%的蛋白酶(可以切割其他蛋白质的酶)具有已知的底物。我在系统生物学方面的核心专业知识使我成为变革性蛋白质组学技术的先驱,并将提升加拿大在钙(Ca~(2+))激活过程中对细胞信号和蛋白酶生物学的生化知识。愿景和长期目标我的研究计划专注于开发系统范围的质谱学方法,以了解蛋白质降解调节对细胞信号的贡献。我将在以下领域为该领域做出贡献:1-改进蛋白质组学丰富蛋白质分解的方法2-完善细胞信号的生物信息学分析3-系统范围的蛋白酶底物鉴定蛋白酶活性的结果由它切割的东西来定义,为了更好地理解这些变化,需要识别和验证蛋白酶的底物。Ca~(2+)是一种重要的信号分子,在Ca~(2+)信号转导的关键下游效应分子中,有一种被称为钙蛋白酶的蛋白质家族,它可被钙离子水平的变化直接激活。钙蛋白酶是关键的蛋白水解酶,也是信号转导、迁移和细胞死亡的主要效应者,但对其切割的蛋白质却知之甚少。这项建议将确定钙调蛋白的底物,以及钙离子如何影响细胞生理。我对这笔NSERC发现基金的具体目标是:1-使用无偏见的定量蛋白质组学来鉴定钙调蛋白的底物。2-利用生物信息学整合钙离子与钙蛋白酶蛋白分解的作用。3-验证钙调蛋白酶切割的蛋白质,以更好地了解它们的生理作用。创新和预期的结果系统生物学为全新的探索途径创造了潜力,并在迭代周期中促进了不断的创新。蛋白质分解和钙信号转导是生物学中的基本过程,但对它们之间的相互依赖关系知之甚少。我的研究计划专注于使用尖端的蛋白质组学和生物信息学技术来研究钙激活过程中受调控的信号细胞网络,并解决这些关键的知识空白。这一建议旨在表征在钙激活过程中哪些蛋白质被切割,并补充我们目前对免疫细胞信号转导的知识。

项目成果

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