FoxQ1/miR-128/Nek2信号轴调控肝癌复发和转移的机制研究

批准号:
81372283
项目类别:
面上项目
资助金额:
75.0 万元
负责人:
刘莉
依托单位:
学科分类:
H1809.肿瘤复发与转移
结题年份:
2017
批准年份:
2013
项目状态:
已结题
项目参与者:
申鹏、王程、杨军、丁研、梁基韵、曹传辉、陈勃、郭伟伟
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中文摘要
我们已证明Nek2与肝癌复发密切相关,对判断预后有重要意义。那么,Nek2为什么与肝癌复发相关呢?近来,我们预实验结果显示FoxQ1与Nek2呈正相关关系,miR-128可直接调控Nek2并抑制其表达,FoxQ1与miR-128形成负反馈环路互为调控,同时发现Nek2与肝癌细胞EMT过程相关。基于前期研究结果,我们提出FoxQ1/miR-128/Nek2信号轴促进肝癌细胞EMT过程,从而促进肝癌复发和转移的假说。为验证假说,本项目首先通过临床多中心、大样本检测FoxQ1、miR-128、Nek2在预警肝癌复发转移及判断预后方面的作用;其次,探讨他们在肝癌中的生物学功能,并探讨相互作用关系;最后,探讨FoxQ1/miR-128/Nek2信号轴促进肝癌复发和转移的机制。据此,阐明FoxQ1/miR-128/Nek2信号轴在肝癌中确切的功能及机制,为干预肝癌复发和转移提供新的分子靶点和策略。
英文摘要
We have demonstrated that overexpression of Nek2 correlated with tumor recurrence and poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma (HCC). However, it is not clear about why this happened. Recently, our preliminary data showed that FoxQ1 had a positive relationship with Nek2 which is a target gene of miR-128. A negative feedback loop was found between FoxQ1 and miR-128. Moreover, Nek2 is involved in epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in HCC. So, based on our data, we proposed that FoxQ1/miR-128/Nek2 axis could promote invasion and metastasis by regulating EMT in HCC. To confirm the hypothesis, firstly, the effect of FoxQ1, miR-128 and Nek2 will be identified by clinical multicenter sample in HCC. Secondly, we will explore the biological functions of FoxQ1, miR-128 and Nek2 in HCC. We will further explore whether FoxQ1 could directly bind to promotor region of miR-128, and whether FoxQ1 and Nek2 are direct target of miR-128. Lastly, we will investigate whether FoxQ1/ miR-128/ Nek2 axis could regulate EMT in HCC. In conclusion, the molecular mechanism of FoxQ1/ miR-128/ Nek2 axis promoting invasion and metastasis will be elucidated. The study will be helpful to discover that FoxQ1/miR-128/Nek2 axis is a potential therapeutic target in HCC.
1肝癌在我国乃至全世界都是高发生率、高死亡率的癌症。近年来早期肝癌的生存率不断提高,但是晚期肝癌对各种治疗方法包括靶向药物的使用反应不佳,生存率依然没有明显改善。为了探究肝癌发生发展的机制,本组利用寡核苷酸芯片检测7 例肝癌组织及配对的癌旁组织中mRNA表达谱,筛选出差异表达的基因Nek2。我们在肝癌及配对癌旁组织中验证Nek2的蛋白及mRNA水平,发现Nek2在肝癌组织中的表达明显高于癌旁组织,TCGA肝癌数据集同样发现Nek2在肝癌中明显高表达,结合临床数据发现高Nek2表达患者总生存和无病生存期明显缩短,且Nek2是肝癌预后的独立影响因子。肝癌细胞中干扰及过表达Nek2可以调控β-catenin及其靶基因的蛋白水平,但不影响β-catenin mRNA水平。Nek2可以促进β-catenin入核,从而激活下游靶基因的表达。进一步实验发现Nek2可以显著调控β-catenin的蛋白半衰期,且Nek2下调β-catenin的作用能被蛋白酶体抑制剂逆转。体内泛素化实验证实Nek2可以调控β-catenin的泛素化水平,由此调控β-catenin蛋白水平及核浆分布。Nek2可以显著影响肝癌细胞的增殖,而β-catenin可以逆转Nek2对增殖的作用。本研究通过肝癌标本和TCGA数据集明确Nek2 在肝癌发生、发展及预后中的作用,提示其可作为肝癌预警和预后判断的评价指标。阐明Nek2通过调控β-catenin蛋白泛素化水平从而调控其蛋白水平及细胞内分布,阐明Nek2-β-catenin 信号轴的关系及其诱导肿瘤增殖的机制。因此,Nek2-β-catenin轴有潜力成为肝癌发生发展机制和预后判断的新切入点,同时也可为肝癌提供新的靶向治疗靶点。
期刊论文列表
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The Long Intergenic Noncoding RNA UFC1, a Target of MicroRNA 34a, Interacts With the mRNA Stabilizing Protein HuR to Increase Levels of β-Catenin in HCC Cells
长基因间非编码 RNA UFC1(microRNA 34a 的靶标)与 mRNA 稳定蛋白 HuR 相互作用,增加 HCC 细胞中 β-连环蛋白的水平
DOI:10.1053/j.gastro.2014.10.012
发表时间:2015-02-01
期刊:GASTROENTEROLOGY
影响因子:29.4
作者:Cao, Chuanhui;Sun, Jingyuan;Liu, Li
通讯作者:Liu, Li
DOI:--
发表时间:2016
期刊:南方医科大学学报
影响因子:--
作者:肖芦山;邹雪晶;胡威;刘莉
通讯作者:刘莉
Allicin sensitizes hepatocellular cancer cells to anti-tumor activity of 5-fluorouracil through ROS-mediated mitochondrial pathway.
大蒜素通过 ROS 介导的线粒体途径使肝细胞癌细胞对 5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性敏感。
DOI:10.1016/j.jphs.2016.04.017
发表时间:2016-08
期刊:J Pharmacol Sci
影响因子:--
作者:Zou Xuejing;Liang Jiyun;Sun Jingyuan;Hu Xiaoyun;Lei Ling;Wu Dehua;Liu Li
通讯作者:Liu Li
DOI:--
发表时间:2014
期刊:南方医科大学学报
影响因子:--
作者:孙景苑;张冬艳;刘莉;吴德华
通讯作者:吴德华
DOI:10.7150/jca.13822 2016/3/9 9:33:03
发表时间:--
期刊:Journal of Cancer
影响因子:3.9
作者:Dongyan Zhang; Chuanhui Cao; Li Liu; Dehua Wu
通讯作者: Dehua Wu
基于毛囊靶向的光生物调节疗法
(PBMT) 与串联式透镜微针技术联合促
进毛发再生的新策略及其协同机制的研
究
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2025
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
肠道微生态失衡对肝癌免疫抑制微环境的调控机制和干预策略研究
- 批准号:82373301
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:49万元
- 批准年份:2023
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
外泌体lncISME介导仑伐替尼对肝癌免疫微环境的重塑及其机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
HRG诱导肿瘤相关巨噬细胞逆向极化及其在肝癌中的作用和机制研究
- 批准号:81972897
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
长链非编码RNA MIR22HG在肝癌发生发展中的作用及其机制研究
- 批准号:81773008
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
长链非编码RNA SNHG6在肝癌发生发展中的作用及其机制研究
- 批准号:91540111
- 项目类别:重大研究计划
- 资助金额:80.0万元
- 批准年份:2015
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
基于代谢组学和胃肠动力学的中药敷脐治疗小儿腹泻的机理研究
- 批准号:81102823
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:22.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
FAT10-RhoA/NF-kB信号通路调控EMT促进肝癌发生发展
- 批准号:81172056
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
Tiam1在大肠癌转移中的作用及其信号转导网络
- 批准号:30500242
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:25.0万元
- 批准年份:2005
- 负责人:刘莉
- 依托单位:
国内基金
海外基金
