β-arrestins在酒精依赖和突触可塑性中作用研究

β-arrestin作为七次跨膜受体下游重要调控分子，介导受体的脱敏和内吞，如阿片类受体等；同时作为支架蛋白招募信号分子直接参与细胞内信息传递，提示其在脑高级功能，尤其在药物成瘾中的潜在作用。本研究主要探讨了β-arrestin在酒精依赖中的调节作用以及分子机制。我们采用β-arrestin2基因敲除小鼠和过表达转基因小鼠，进行酒精依赖等行为学测试，结果提示β-arrestin2能调控小鼠对酒精的依赖和偏爱以及酒精的奖赏作用。同时酒精慢性暴露能诱导小鼠背侧纹状体内包括多巴胺受体在内多种成瘾相关基因表达谱的改变并上调AKT/GSK3β的磷酸化水平，而β-arrestin2缺失则抑制这些基因表达的改变并导致AKT/GSK3β信号通路活性失调, 揭示β-arrestin2通过调控背侧纹状体基因转录和多巴胺受体/AKT/GSK3β信号通路的激活参与调节酒精成瘾。本研究还发现伏隔核脑区组蛋白磷酸乙酰化水平的改变在海洛因诱导的奖赏中起关键作用，并且海洛因宫内暴露能影响成年小鼠空间记忆的形成和神经元树突的发育。目前发表本基金标注SCI论文共4篇，其中三篇已经出版，一篇为in press。本研究不仅为酒精成瘾的临床治疗提供一个新的分子靶点和实验依据，而且为我们进一步在成瘾相关领域的研究提供一定基础和指导方向。