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CELSR3和FZD3依赖的介导细胞在人胚前脑神经网络形成的作用研究
结题报告
批准号:
31771133
项目类别:
面上项目
资助金额:
63.0 万元
负责人:
周立兵
依托单位:
学科分类:
C0902.发育与衰老神经生物学
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
Andre M. Goffinet、易莉莎、秦静文、王美芝、杨洁萍、刘爱梅、张伟、翁焕迪、刘涛
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中文摘要
前脑正常神经网络是机体执行感觉处理、运动控制、认知等高级功能的关键,调控其形成的功能基因在动物模型中陆续被发现,但它们在人胚脑发育中的作用依然不明确。通过基因敲除,我们发现Celsr3和Fzd3通过影响前脑介导细胞形成先驱“轴突桥梁”,从而导向投射神经元轴突生长、建立正常的靶向联系。为此,我们提出:CELSR3和FZD3依赖的介导细胞在人胚前脑神经联系建立过程是必需的。我们将收集6-9周流产胚胎,比较分析前脑神经元轴突投射早期形成过程经历不同“过渡区”的细胞标记物图谱、CELSR3和FZD3时空表达模式和亚细胞定位、投射神经元轴突与介导细胞的关系、介导细胞敲减CELSR3和FZD3对神经元轴突生长导向的影响、人和小鼠介导细胞生物学特性异同等。预期结果将阐明CELSR3和FZD3依赖的介导细胞调控人前脑神经网络形成的作用及其与小鼠的异同,以期望填补人胚前脑神经联系形成分子调控机制方面的空白。
英文摘要
The complex neural circuits in forebrain are critical for sensory processing, motor control and cognition. Using animal, mostly murine models, several genes are identified and involved in establishing neural forebrain networks. However, their role during human brain development remain elusive. Using knockout mouse models, we previously demonstrated that Celsr3 and Fzd3 play an indispensible role to regulate forming a pioneer "sling" via their expression in guidepost cells, which then steer forebrain axonal projections .These facts led us to hypothesize that CELSR3 and FZD3expressing guidepost cells are also important for establishing neural circuits in the human forebrain. To test this, we will collect WPC (post conceptual weeks) 6-9 abortion human fetuses to: i) Study the expression patterns of putative markers in intermediate targets critical for early axonal projections; ii) Analyze the distribution of CELSR3 and FZD3 mRNAs by using in situ hybridization and the sub-cellular distribution; iii) Assess their function in regulating axonal projections by knocking down their expression in guidepost cells; and iv) Compare transcriptional profiles of guidepost cells between human and mouse using FACS sorting and RNASeq. We predict that our results will shed light on the role of CELSR3 and FZD3 dependent guidepost cells in the formation of human forebrain networks and point to significant differences of gene expression between human and mouse guidepost cells. This should contribute to our basic understanding of molecular mechanisms that govern human forebrain development.
前脑正常神经网络是机体执行感觉处理、运动控制、认知等高级功能的关键,调控其形成的功能基因在动物模型中陆续被发现,但它们在人胚脑发育中的作用依然不明确。基于前期基因敲除小鼠模型的研究结果,本项目提出:CELSR3和FZD3依赖的介导细胞在人胚前脑神经联系建立过程是必需的。本项目我们通过收集妊娠5-8周(WPC5-8)的胚胎,研究人脑的早期发育。我们研究发现大脑早期的神经元产生于神经上皮层阶段,皮质的神经祖细胞起源于局部端脑背侧的神经上皮细胞和复侧的嗅基板。在皮质发育的原基板(preplate)期,前脑的结构形成在人和小鼠十分相似,包括脑部区域的形成、Cajal-Retzius细胞的分化、先驱神经元的发育和轴突方向性生长等。在人胚脑,来自于前丘脑(prethalamus)、腹侧端脑、皮质原基板的先驱神经元发出轴突跨越间脑-端脑交界处(diencephalon-telencephalon junction)和皮质-皮质下交界处(pallial-subpallial boundary)形成“轴突桥梁”导向丘脑和皮质投射神经元轴突的靶向生长,这一现象与我们前期小鼠研究Celsr3和Fzd3依赖的介导细胞调控前脑神经网络形成的机理相似。在人胚胎前脑皮质板(cortical plate)发育早期,皮质投射神经元生长轴突在腹侧端脑与Celsr3和Fzd3阳性的介导细胞紧密接触。应用RNAscope,我们发现在人和小鼠胚胎前脑Celsr3和Fzd3表达十分相似,调节介导细胞和先驱轴突的形成。总之,本研究提示人和小鼠胚胎前脑的发育具有保守性,Celsr3和Fzd3依赖的介导细胞作为一个共性机理调控前脑神经网络的形成。该研究为解析人脑形成的分子调控机制提供了理论依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Celsr3 is required for Purkinje cell maturation and regulates cerebellar postsynaptic plasticity.
Celsr3 是浦肯野细胞成熟所必需的,并调节小脑突触后可塑性
DOI:10.1016/j.isci.2021.102812
发表时间:2021-07-23
期刊:iScience
影响因子:5.8
作者:Zhou Q;Qin J;Liang Y;Zhang W;He S;Tissir F;Qu Y;Zhou L
通讯作者:Zhou L
Early Forebrain Neurons and Scaffold Fibers in Human Embryos.
人类胚胎中的早期前脑神经元和支架纤维
DOI:10.1093/cercor/bhz136
发表时间:2020-03
期刊:Cerebral Cortex
影响因子:3.7
作者:Qin Jingwen;Wang Meizhi;Zhao Tianyun;Xiao Xue;Li Xuejun;Yang Jieping;Yi Lisha;Goffinet Andre M;Qu Yibo;Zhou Libing
通讯作者:Zhou Libing
Celsr2对星型胶质细胞形态和功能调控在脊髓损伤修复中的作用和机理研究
  • 批准号:
    82271400
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    周立兵
  • 依托单位:
抑制脊髓运动神经元Celsr2在脊神经根性撕脱伤后促进轴突再生和功能恢复的作用及机理
  • 批准号:
    81971148
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    周立兵
  • 依托单位:
运动干预对皮质脊髓束缺失小鼠脊髓局部微环境和神经网络可塑性的影响
  • 批准号:
    81571186
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2015
  • 负责人:
    周立兵
  • 依托单位:
视网膜条件性Celsr3基因敲除对小鼠视觉影响及其机制
  • 批准号:
    31371101
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    15.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    周立兵
  • 依托单位:
Celsr3|Emx1小鼠运动相关神经结构的代偿及其细胞分子机制
  • 批准号:
    81171152
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2011
  • 负责人:
    周立兵
  • 依托单位:
介导细胞与Celsr3导向神经元轴突生长的实验研究
  • 批准号:
    31070955
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    33.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    周立兵
  • 依托单位:
国内基金
海外基金