黑质多巴胺能神经元选择性、进行性死亡是帕金森病(PD)的重要病理特征。GSK-3β是介导黑质多巴胺能神经元死亡/PD发生的关键激酶。本项目紧紧围绕“DA神经元死亡”这一科学问题，从GSK-3α/β 新调控机制入手，首次发现：1. CaMKII磷酸化GSK-3α/β Ser21/9，抑制其活性，介导神经元存活，阐明去极化介导神经元存活的机制；同时也证实GSK-3α亚型和GSK-3β一样也促发挥神经元死亡作用；2. Calpain不仅切割GSK-3β N末端还切割其C末端，截短型GSK-3β活性增高，证明GSK-3β C末端也有自抑制功能；3. GSK-3β Ser9磷酸化抑制calpain对其的切割；凋亡刺激时Ser9去磷酸化，促进切割，导致GSK-3β不可逆激活，促神经元死亡。4. 转录因子Egr-1直接转录激活促凋亡蛋白Bim的表达，从而触发了神经元凋亡；该项工作同时也揭示了GC富集(GC-rich)DNA抑制剂光辉霉素(mithramycin A)和色霉素A3(chromomycin A3)发挥神经保护作用的机制；5. GSK-3不仅在转录水平通过Egr-1上调Bim，还在翻译后水平介导Bim蛋白稳定；PD模型DA神经元中GSK-3α/β Ser21/9磷酸化水平选择性下调(激活)，Egr-1/Bim上调，提示Bim是GSK-3介导神经元死亡/PD发生的关键下游因子；本项目阐明了GSK-3活性调控新机制，确立了GSK-3促神经元死亡的新底物，为确立其作为PD治疗新靶标提供重要科学依据。