新抗氧化应激信号通路ATM/Nrf2/ARE的确立及其在白癜风发病中的作用

白癜风多发、难治，严重影响患者身心健康。新近的研究表明，白癜风的发生与黑素细胞抗氧化应激能力的降低密切相关。Nrf2/ARE是存在于人MC中的重要抗氧化应激信号通路，在抵御氧化应激状态中发挥着重要作用。我们的研究发现，相同氧化应激条件下白癜风患者黑素细胞中Nrf2/ARE活化程度低于正常人；将人黑素细胞中ATM基因沉默后，在氧化应激状态下Nrf2/ARE信号转导出现异常，Nrf2活性显著降低，MC抵御氧化应激能力下降。因此我们提出研究假说：人黑素细胞中存在一条新抗氧化应激信号通路ATM/Nrf2/ARE，并在白癜风发病中起着重要作用。为了深入探索氧化应激发病机制，本项目拟以正常人和白癜风患者黑素细胞为研究对象，以ATM/Nrf2/ARE通路作为切入点，通过比较氧化应激状态下相关蛋白的修饰、定位及抗氧化基因的表达特征，确立ATM/Nrf2/ARE信号通路的存在，并研究其差异的分子机制，明确该通路在白癜风发病中的作用，为白癜风的预防和治疗提供新的策略。我们通过调控Nrf2的表达，明确了Nrf2/ARE信号通路及其下游抗氧化基因在保护人黑素细胞抗氧化应激中发挥重要的作用；利用细胞转染、RT-PCR、免疫印记、激光共聚焦、双荧光素酶报告基因系统及MTS实验等技术手段，发现白癜风患者黑素细胞易于受到氧化损伤的原因是Nrf2/ARE信号通路存在激活障碍，通过上调Nrf2的表达可以逆转此障碍，增强白癜风黑素细胞对氧化应激的抵抗性；通过调控ATM的表达，进一步发现ATM可通过调控Nrf2/ARE信号通路影响黑素细胞的氧化应激水平。最终确定了人黑素细胞中存在ATM/Nrf2/ARE抗氧化应激信号通路，发现ATM/Nrf2/ARE信号通路及其下游抗氧化基因在人黑素细胞抗氧化应激中发挥重要作用，通过各种手段干预该通路可预防或减少氧化应激对黑素细胞的损伤。