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利用基因敲除小鼠研究CDK5在毛细胞发育及听觉中的功能
结题报告
批准号:
81771001
项目类别:
面上项目
资助金额:
56.0 万元
负责人:
徐志刚
依托单位:
学科分类:
H1404.听觉异常与平衡障碍
结题年份:
2021
批准年份:
2017
项目状态:
已结题
项目参与者:
王燕飞、杜海波、翟晓燕、姚雪瑞、陈盼盼、任睿、李伟
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中文摘要
听觉是动物感知外部世界的重要手段。在听觉传导过程中,听觉受体细胞-毛细胞发挥了至关重要的作用。毛细胞的发育及维持受到严格调控,毛细胞发育异常会导致感音神经性聋。我们的前期工作表明蛋白激酶CDK5(cyclin-dependent kinase 5)在内耳毛细胞中表达,在小鼠内耳中特异性敲除CDK5导致毛细胞死亡并引起严重耳聋。据此我们提出CDK5在毛细胞发育和/或维持过程中发挥重要功能。为深入研究CDK5在听觉中的功能并明确相关机制,我们将详细分析CDK5基因敲除小鼠的听力水平以及毛细胞发育、结构和功能,并利用蛋白质组学手段鉴定在毛细胞中表达的CDK5磷酸化靶蛋白。我们的前期工作还表明在已知的CDK5激活因子中只有CCNI(cyclin I)在小鼠成熟毛细胞中高表达,因此我们还将对CCNI基因敲除小鼠的听力水平以及毛细胞发育、结构和功能进行详细分析。
英文摘要
Auditory system provides very important external information for animals. Auditory receptor cells, namely hair cells, play a pivotal role in hearing transduction process. Hair cell development and maintenance are tightly regulated, whereas abnormality of hair cell development results in sensory hearing loss. Our previous work revealed that CDK5 (cyclin-dependent kinase 5) is expressed in hair cells, and disruption of CDK5 in hair cells causes hair cell loss as well as deafness. Hence we propose that CDK5 plays an important role in hair cell development and/or maintenance. In order to further explore the role of CDK5 in hearing, we will analyze the hearing ability as well as hair cell development, structure and function of CDK5 knockout mice. We will identify novel CDK5 target proteins in the mouse inner ear using proteomic tools. Our previous work also revealed that CCNI(cyclin I) is the only CDK5 activator that is highly expressed in mature mouse hair cells, hence we will also analyze the hearing ability as well as hair cell development, structure and function of CCNI knockout mice.
毛细胞作为听觉受体细胞,在听觉传导过程中发挥至关重要的作用。毛细胞发育、维持及功能受到严格的调控,其异常会导致感音神经性聋。在本研究中我们发现蛋白激酶CDK5(cyclin-dependent kinase 5)在内耳毛细胞中高表达,在小鼠毛细胞中特异性敲除CDK5导致严重耳聋。进一步研究显示CDK5基因敲除小鼠毛细胞静纤毛发育正常,但维持受损,并最终引起毛细胞死亡。我们利用蛋白质组学手段鉴定了在毛细胞中表达的CDK5磷酸化靶蛋白,并证明ERM蛋白作为CDK5靶蛋白可能在CDK5调控毛细胞功能中发挥重要作用。在已知的CDK5激活蛋白中CCNI(cyclin I)在小鼠成熟毛细胞中高表达,但我们意外地发现Ccni基因敲除小鼠听力水平正常。我们又构建了另外两个CDK5激活蛋白p35、p39的基因敲除小鼠,其听力水平均正常,而且Ccni/p35、Ccni/p39双敲小鼠也有正常的听力水平,提示CDK5激活蛋白对毛细胞发育及功能不是必需的。综上,本研究表明蛋白激酶CDK5对毛细胞发育及功能至关重要,为临床上诊治相关耳聋病人提供理论指导,具有重要的科学意义和潜在应用价值。
期刊论文列表
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专利列表
FCHSD2 cooperates with CDC42 and N-WASP to regulate cell protrusion formation
FCHSD2与CDC42和N-WASP合作调节细胞突起形成
DOI:10.1016/j.bbamcr.2021.119134
发表时间:2022
期刊:Biochim Biophys Acta - Mol Cell Res
影响因子:--
作者:Zhai Xiaoyan;Shen Yuxin;Zhang Xiujuan;Li Tianhao;Lu Qing;Xu Zhigang
通讯作者:Xu Zhigang
Inactivation of Cyclin-Dependent Kinase 5 in Hair Cells Causes Hearing Loss in Mice
毛细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶 5 失活导致小鼠听力损失
DOI:10.3389/fnmol.2018.00461
发表时间:2018-12
期刊:Frontiers in Molecular Neuroscience
影响因子:4.8
作者:Zhai Xiaoyan;Liu Chengcheng;Zhao Bin;Wang Yanfei;Xu Zhigang
通讯作者:Xu Zhigang
DOI:10.3389/fcell.2021.765559
发表时间:2021
期刊:Frontiers in cell and developmental biology
影响因子:5.5
作者:Du H;Zhou H;Sun Y;Zhai X;Chen Z;Wang Y;Xu Z
通讯作者:Xu Z
Lack of PDZD7 long isoform disrupts ankle-link complex and causes hearing loss in mice.
缺乏 PDZD7 长亚型会破坏踝关节复合体并导致小鼠听力损失
DOI:10.1096/fj.201901657rr
发表时间:2020-01
期刊:FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology
影响因子:--
作者:Du H;Zou L;Ren R;Li N;Li J;Wang Y;Sun J;Yang J;Xiong W;Xu Z
通讯作者:Xu Z
Alternative Splicing of Cdh23 Exon 68 Is Regulated by RBM24, RBM38, and PTBP1
Cdh23 外显子 68 的选择性剪接受 RBM24、RBM38 和 PTBP1 调节
DOI:10.1155/2020/8898811
发表时间:2020-07-25
期刊:NEURAL PLASTICITY
影响因子:3.1
作者:Li, Nana;Du, Haibo;Xu, Zhigang
通讯作者:Xu, Zhigang
ADGRV1介导的信号通路在耳聋发生中的机制研究
  • 批准号:
    82071051
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    徐志刚
  • 依托单位:
Sorting Nexin 9 (SNX9)在听毛细胞表皮板中的功能研究
  • 批准号:
    31371355
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    徐志刚
  • 依托单位:
功构映射非流形体建模与萃智创新设计研究
  • 批准号:
    61272017
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    58.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    徐志刚
  • 依托单位:
听纤毛蛋白NWK在听觉传导中的功能研究
  • 批准号:
    31070969
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    37.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    徐志刚
  • 依托单位:
国内基金
海外基金