EGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂的设计、合成及活性评价

运用柔性分子对接（Flexible Docking）方法，建立活性化合物B-2与EGFR 酪氨酸蛋白激酶（EGFR-TKs）的分子相互作用模型，同时将采用化学空间分析方法，通过计算机辅助设计，建立已报道的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的小分子化合物化学空间。以前两种模型为基础，采用固相合成和组合化学方法，利用模板及固液相反应相合，从“库到库”，固液相结合合成数类目标化合物库。对合成的目标化合物进行体外肿瘤细胞和EGFR 激酶的活性筛选，对已合成的目标化合物进行了体外肿瘤细胞系（高表达EGFR的人表皮癌细胞、高表达HER2的人乳腺癌细胞SKBr-3和EGFRL858R/T790M突变的人肺腺癌细胞H1975）的增殖抑制活性和EGFR 激酶（野生型EGFR激酶和突变型EGFRT790M激酶）的抑制活性的筛选。实验结果显示：所有合成的目标化合物对相应的肿瘤细胞和EGFR激酶都具有一定的抑制活性，特别是吗啉并喹唑啉和12-冠醚并喹唑啉这两个系列表现出较优的抑制活性，特别是针对耐药细胞株H1975，根据筛选结果，选取了其中的化合物9n和9p 进行了体外的肝微粒体稳定性和代谢酶抑制候选实验，并测试了其在小鼠体内的药代动力学性质，确定了化合物进行裸鼠移植瘤抑制实验，发现了苗头化合物9n。通过液相合成的方法，简单快速的 合成了多取代4-氨基吡啶类,芳基胍类,芳基脲类, 2-氨基吡络类,3-取代吲哚类五个化合物库。为后期合成具有全新母核和分子多样性的小分子EGFR抑制剂提供了物质基础。