铝通过Ca2+敏感的通路抑制Ⅰ组mGluR依赖LTD机制的研究

批准号:
30972512
项目类别:
面上项目
资助金额:
33.0 万元
负责人:
牛侨
依托单位:
学科分类:
H3007.卫生毒理
结题年份:
2012
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
杨瑾、梁瑞峰、路小婷、宋静、王林平、吉俊伟、李娜
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中文摘要
学习记忆损害是铝神经毒性的显著特点,可引起学习记忆的分子模型LTD的损害,但机制不清。我们在前期的研究中发现铝引起的LTD与Ⅰ组mGluRs有关,Ⅰ组mGluRs依赖LTD损害可能是铝对学习记忆损害的主要机制之一。最新研究提示Ca2+敏感的 NCS-1- PICK 1-AMPA通路是Ⅰ组mGluRs依赖LTD诱导和维持的机制之一,同时伴随依赖Ca2+的Arc蛋白合成。考虑铝进入机体的状态,铝可能经上述通路损害影响LTD。本研究通过体内、体外实验从整体、组织细胞、亚细胞及分子水平,应用电生理、免疫共沉淀技术、Western-blot和Realtime-PCR等方法,研究Ca2+- NCS-1- PICK 1-AMPA通路在铝抑制Ⅰ组mGluRs依赖LTD 中的作用以及铝作用下Arc对此通路调节,为铝致学习记忆损害机制提供基础资料。
英文摘要
Ⅰ组mGluRs的mGluR1是一种十分重要的中枢神经系统兴奋性氨基酸受体,与相应的配体结合后主要产生兴奋作用。mGluR1能降低动作电位幅度和快速瞬时钠电流,改变快速瞬时钠电流失活曲线和快速持续钠电流的激活曲线,调节神经元的兴奋性。mGluR1参与了认知能力的改变。I组mGluRs 介导的神经毒兴奋性增强效应和对N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体的增强作用。本研究首次从人群研究蛋白水平揭示了长时间接触铝后mGluR1的变化过程,与对照组相比,外周血淋巴细胞中mGluR1的表达上升,提示mGluR1可能在铝对神经系统造成损害的过程中起重要作用。本研究结果还显示染铝组APP/PS1双转基因小鼠脑内mG1uR1的表达上调,验证了人群研究结果。mGluR3抑制了神经元细胞突触前膜或轴突的终端前区谷氨酸的过度释放,降低了其兴奋性的神经毒性作用,是通过抑制电压依赖性Ca2+通道实现。本实验结果显示,染铝后mGluR3基因有显著下降的趋势,我们推测,对原代培养的神经细胞染铝造成的损害可能与mG1uR3的表达下降有关,mG1uR3可能介导了铝的神经毒性,染毒后细胞兴奋性的神经毒性作用略有增高,神经传递增强后引起的该基因反馈性轻微下调反应。.谷氨酸及谷氨酸受体在海马LTP的发生机制中发挥着重要作用。AMPA受体作为离子型谷氨酸受体的一种亚型,在中枢神经系统介导了大多数快速兴奋性神经传导。本研究中急性、亚慢性染铝对大鼠海马CA1区LTP都会产生损害作用,而且都呈现一定的剂量依赖性;但急性染铝只会使胞膜上AMPA受体亚基GluR-1、GluR-2的表达水平降低,不会对细胞总蛋白中AMPA受体亚基表达水平产生影响。但是,亚慢性染铝会使胞膜和胞浆内中AMPA受体亚基表达水平都降低。本课题组实验结果还表明:在大鼠海马CA1区,在高频刺激下,铝染毒组诱导的fEPSPs幅值较对照组fEPSPs幅值低,说明抑制LTP;在低频刺激下,铝染毒组诱导的fEPSPs幅值较对照组fEPSPs幅值高,LTD降低,即突触可塑性范围降低,且呈剂量反应关系,从而说明了铝通过影响LTP和LTD影响了大鼠的学习记忆能力。.本项目发表SCI论文2篇,中文论文9篇,部分资助完成1篇博士论文,3篇硕士论文;其余在投稿中;在1项中华预防医学会科技二等奖(2011年)中本项目为资助项目之一。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:--
期刊:毒理学杂志
影响因子:--
作者:梁瑞峰;牛侨
通讯作者:牛侨
DOI:--
发表时间:2012
期刊:中国药物与临床
影响因子:--
作者:梁瑞峰;李伟庆;牛侨
通讯作者:牛侨
DOI:--
发表时间:--
期刊:环境与职业医学
影响因子:--
作者:杨焱;张勤丽;郭卫力;吉秀亮;潘宝龙;牛侨
通讯作者:牛侨
DOI:--
发表时间:--
期刊:环境与健康杂志
影响因子:--
作者:梁瑞峰;李伟庆;牛侨
通讯作者:牛侨
DOI:--
发表时间:--
期刊:环境与职业医学
影响因子:--
作者:宋静;刘莹;王林平;牛侨
通讯作者:牛侨
铝干扰LncRNA000152靶向调控胶质细胞增生致认知功能损害的机制研究
- 批准号:82173492
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55万元
- 批准年份:2021
- 负责人:牛侨
- 依托单位:
LNC001209通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路参与铝致认知功能损害的机制研究
- 批准号:81872599
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:58.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:牛侨
- 依托单位:
神经细胞程序性坏死和突触可塑性改变在职业铝暴露引起认知功能障碍中的作用机制研究
- 批准号:81430078
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:320.0万元
- 批准年份:2014
- 负责人:牛侨
- 依托单位:
组蛋白赖氨酸甲基化修饰调控铝神经毒性的机制研究
- 批准号:81372968
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:85.0万元
- 批准年份:2013
- 负责人:牛侨
- 依托单位:
代谢型谷氨酸受体和apoE基因调控铝的神经毒性及与阿尔茨海默病的关系
- 批准号:30671777
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:30.0万元
- 批准年份:2006
- 负责人:牛侨
- 依托单位:
AhR-CYP1A1介导苯并[a]芘致神经细胞凋亡CYP1A1基因多态性的关系
- 批准号:30471437
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:20.0万元
- 批准年份:2004
- 负责人:牛侨
- 依托单位:
铝致神经细胞凋亡的分子机制
- 批准号:30371203
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:7.0万元
- 批准年份:2003
- 负责人:牛侨
- 依托单位:
1,2二氯乙烷(1,2-DCE)致中毒性脑病机制的研究
- 批准号:30271116
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:7.0万元
- 批准年份:2002
- 负责人:牛侨
- 依托单位:
国内基金
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