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星形胶质细胞中LXRβ缺失抑制海马突触形成介导自闭症发生的分子机制研究
结题报告
批准号:
31871043
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
范晓棠
学科分类:
C0902.发育与衰老神经生物学
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
高君伟、赵敬会、王炼、李欣、肖锐、钟洪雨、刘天曜
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中文摘要
星形胶质细胞异常引起突触发育障碍致力于自闭症的发生。我们前期研究发现星形胶质细胞中LXRβ缺失引起海马CA1区锥体神经元树突棘发育障碍、突触形成异常,并出现自闭症样的行为,提示星形胶质细胞LXRβ缺失可能通过抑制海马突触的形成而参与自闭症的发生。然而星形胶质细胞中LXRβ调控海马突触形成的途径与机制目前仍不明确。本课题将采用LXRβ条件敲除小鼠,结合基因转染、星形胶质细胞与神经元共培养、膜片钳记录和细胞移植等技术,检测星形胶质细胞中LXRβ调控海马内突触形成的途径;采用染色质免疫沉淀技术(ChIP)检测星形胶质细胞中LXRβ-STAT3复合体对突触形成关键分泌因子TSP1的转录调节,明确与TSP1启动子结合的区域。阐明星形胶质细胞中LXRβ缺失通过抑制海马内突触形成参与自闭症样行为发生的分子机制,为自闭症的预防与治疗提供新线索。
英文摘要
Abnormal synapse development induced by abnormal astrocyte is considered to be a key factor related to pathogenesis of autism. Our previous study revealed that astrocyte-specific LXRβ deletion induced developmental disorders in dendritic spines , synapse formation of CA1 pyramidal neurons, and the emergence of autism like behavior, suggesting that astrocytes lack LXRβ may inhibit hippocampal synaptic formation and participate in the occurrence of autism. However, the pathways and mechanisms of astrocytic LXRβ to regulate the formation of hippocampal synapses are still unclear. In the present study, the roles of astrocytic LXRβ in the hippocampal synapse formation will be investigated with astrocyte-specific LXRβ knockout mice, and combination with gene transfection, co cultured astrocytes and neurons, patch clamp recording and cell transplantation. A chromatin precipitation will be used to detect dynamic modulation of TSP1 by LXRβ-STAT3 transcription complex, and analyze binding region on the promoter. It will clarify the underlying mechanism of astrocyte-specific LXRβ deletion involved in the occurrence of autistic like behaviors through inhibiting synaptic formation in hippocampus, providing new clues for the prevention and treatment of autism.
自闭症是一种以社交互动障碍、刻板和重复性动作以及行为和语言障碍为特征性临床表现的神经发育障碍疾病。兴奋与抑制失衡是自闭症发生的重要机制,星形胶质细胞异常引起突触发育障碍致力于自闭症的发生,本项目旨在阐明星形胶质细胞中LXRβ缺失通过抑制突触形成参与自闭症样行为发生的分子机制,为自闭症的预防与治疗提供新线索。我们发现特异性敲除mPFC中星形胶质细胞LXRβ基因后引起mPFC内第V层神经元兴奋性突触传递异常,并引起焦虑样行为,对抑郁样行为无影响。我们观察到星形胶质细胞特异性敲除LXRβ基因导致第V层锥体神经元sEPSCs频率增加,但幅度没有增加;对第V层锥体神经元sIPSCs频率和幅度没有影响。星形胶质细胞特异性敲除LXRβ基因引起mPFC脑区谷氨酸转运体(GLT1)下调导致第V层锥体神经元兴奋性突触传递异常是引起焦虑样行为发生的重要机制,腹腔注射头孢曲松后(CEF)能够促进GLT1蛋白表达的同时挽救突触传递异常并改善焦虑样行为,这为解析自闭症合并焦虑障碍的干预提供了新思路。自闭症常伴有胃肠道症状和焦虑样行为,我们利用葡聚糖硫酸钠(DSS)模拟急性肠炎模型,发现ERβ基因敲除小鼠(ERβKO)具有更严重的结肠炎和焦虑样行为,并伴随粪便菌群α和β多样性的明显改变。进一步发现经DSS处理的ERβ KO小鼠可能通过ErbB4通路引发HPA过度激活和焦虑样行为表现。ERβ缺失是自闭症发生的重要因素之一,新生期采用ERβ激动剂 LY3201注射后能够有效改善成年BTBR小鼠的社交行为缺陷。癫痫是自闭症的常见合并症,ERβ缺失加重了癫痫性海马CA1的突触前兴奋性输入,增加了癫痫性CA1锥体神经元中sEPSC的频率;这可能是ERβ缺失引起自闭症合并癫痫的重要病理发生机制。海马齿回神经发生异常与自闭症样行为的发生高度相关,生后早期为海马齿回发育的关键期,采用新生期姜黄素处理改善自闭症模型小鼠的社交缺陷和重复行为。研究结果有助于理解星形胶质细胞中LXRβ缺失参与自闭症发生的关键途径,为自闭症的预防与治疗带来突破性进展。..
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Female mice lacking ERβ display excitatory/inhibitory synaptic imbalance to drive the pathogenesis of temporal lobe epilepsy.
缺乏 ERβ 的雌性小鼠表现出兴奋性/抑制性突触失衡,以驱动颞叶癫痫的发病机制。
DOI:10.7150/thno.56331
发表时间:2021
期刊:Theranostics
影响因子:12.4
作者:Wang Z;Xie R;Yang X;Yin H;Li X;Liu T;Ma Y;Gao J;Zang Z;Ruan R;Li Y;Huang K;Chen Q;Shen K;Lv S;Zhang C;Yang H;Warner M;Gustafsson JA;Liu S;Fan X
通讯作者:Fan X
Estrogen receptor β deficiency impairs gut microbiota: a possible mechanism of IBD-induced anxiety-like behavior.
雌激素受体β缺乏损害肠道微生物群:IBD诱导的焦虑样行为的可能机制
DOI:10.1186/s40168-022-01356-2
发表时间:2022-09-29
期刊:Microbiome
影响因子:15.5
作者:
通讯作者:
Loss of liver X receptor β in astrocytes leads to anxiety-like behaviors via regulating synaptic transmission in the medial prefrontal cortex in mice
星形胶质细胞中肝脏 X 受体 β 的丢失通过调节小鼠内侧前额叶皮层的突触传递导致焦虑样行为。
DOI:10.1038/s41380-021-01139-5
发表时间:2021-05-07
期刊:MOLECULAR PSYCHIATRY
影响因子:11
作者:Li, Xin;Zhong, Hongyu;Fan, Xiaotang
通讯作者:Fan, Xiaotang
DOI:10.16016/j.1000-5404.201907206
发表时间:2020
期刊:第三军医大学学报
影响因子:--
作者:钟洪雨;王炼;韩晓雨;许浩;范晓棠
通讯作者:范晓棠
Alteration of Gut Microbiota: New Strategy for Treating Autism Spectrum Disorder.
肠道微生物群的改变:治疗自闭症谱系障碍的新策略
DOI:10.3389/fcell.2022.792490
发表时间:2022
期刊:Frontiers in cell and developmental biology
影响因子:5.5
作者:Liu J;Gao Z;Liu C;Liu T;Gao J;Cai Y;Fan X
通讯作者:Fan X
小胶质细胞I型干扰素信号异常抑制海马神经发生致自闭症发生的作用及机制研究
LXRβ缺失抑制parvalbumin神经元发育参与小鼠自闭症样行为发生的分子机制研究
LXRβ经SIRT1去乙酰化调控阿尔茨海默病转基因小鼠海马神经发生的作用与机制研究
LXRβSUMO化修饰抑制小胶质细胞活化保护多巴胺神经元的分子机制研究
LXRβ在大脑皮质发育中放射状胶质细胞向星形胶质细胞分化的调控机制研究
成年大鼠脑损伤后海马神经发生中Noggin与BMP4的作用研究
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