Syk(L)/Cyclin D1细胞信号通路在结直肠癌中的作用及其相关机制研究

在国家自然科学基金的资助下，我们主要围绕SYK基因甲基化、遗传变异在结直肠癌发生发展中的作用及其功能开展研究，我们研究发现Syk基因甲基化与结直肠癌侵袭转移相关，肠癌组织及肠癌细胞系中Syk基因普遍甲基化，在肠癌及配对正常粘膜组织中，两者之间的表达差异比较具有显著的统计学意义(48.6 vs. 15.2 %, p< 0.001)。进一步研究发现Syk基因甲基化与其表达相关，通过去甲基化处理可以使Syk基因再表达。而过表达Syk可降低肠癌细胞株细胞增殖及侵袭能力。结合临床资料分析，Syk甲基化与肠癌组织分化程度，淋巴结转移情况以及TNM分期相关，多因素分析提示Syk甲基化是肠癌预后差的独立影响因子。此外，我们的研究也发现Syk基因遗传变异与结直肠癌易感性相关， Syk基因启动子区-803A＞T以及其基因-环境相互作用在肿瘤中起着重要作用。针对Syk基因启动子区-803A>T多态性在肠癌及匹配健康人群中进行筛选,并进行相关性分析，发现发现Syk-803TA、TT基因型和突变基因型(即TA+TT)是中国华南地区汉族人群罹患散发性结直肠癌的独立危险因素。在此研究工作基础上，我们还发现c-Jun、NFκBIA、p38β、MEK5等基因多态性与肠癌易感性相关，并且通过质粒构建、启动子点突变、萤光素酶报告基因试验、免疫印记试验证实相关基因多态性可能的作用机制。本项目系统研究 SYK基因甲基化与多态性与肿瘤发生发展的相关性，并进行了深入的机制研究，阐释syk基因甲基化导致肠癌侵袭转移的可能分子机制，为结直肠癌的早期筛查和临床诊断提供理论基础。