基于"女子多郁"及雌激素受体介导的Ca2+/ cAMP信号通路的围绝经期综合征肝郁的机制研究

本项目旨在探讨围绝经期综合征肝郁证的病理特点、遗传基础及分子生物学机制。运用临床研究与动物实验相结合的方法，分别检测了观察对象的雌激素、单胺类神经递质、雌激素受体(ER)基因多态性、ER基因DNA甲基化水平、Ca2+/ cAMP信号通路相关基因表达，采用柴胡舒肝散进行干预后检测相关指标。结果：.（1）PPS肝郁证病理特点：PPS的病位证素以肝为主，涉及肾、脾、心，病性证素以气滞为主，涉及阴虚、血虚、气虚，证素分布呈现多脏分布、虚实夹杂特点，肝郁是其主要病理特点，症状以阵发性烘热，汗出，急躁易怒，情绪抑郁或焦虑，月经紊乱，胸闷、失眠，喜太息，心悸，咽部异物感等为主。.（2）PPS肝郁证遗传基础：PPS肝郁证与先天因素有相关性，ERβ-rs3020444-TT型可能是PPS肝郁证易感的遗传基础之一；PPS肝郁兼杂的易感性与ERα-rs9340799、ERβ-rs3020444、Erβ-rs1256030基因型有关；ERα基因启动子甲基化状态升高可能是导致PPS肝郁大鼠海马组织ERαmRNA/ ERβmRNA表达比例下调的部分原因。.（3）PPS肝郁证分子生物学机制：PPS患者DA和NE的降低可能是肝郁发生的分子生物学基础， PPS单胺类神经递质的变化与肝郁兼杂特点密切相关。PPS大鼠肝郁证与海马及周围血的E2神经递质的表达与有密切关系，与海马细胞的雌激素、雌激素受体ERαmRNA/ ERβmRNA比值表达有密切关系；PPS大鼠肝郁证与海马区Ca2+/CaMKII通路有密切关系，与海马Ca2+ /cAMP通路调节神经传导的基因表达变化有关系，Ca2+ /cAMP信号通路上S100g，SSt，Th，NOS2以及Calm1，IL-2等基因表达改变可能是PPS肝郁证的分子学机制； .（4）柴胡疏肝散干预结果：PPS患者干预前后Kupperman法症状评分及肝郁病理积分显著改善，肝郁病理分级与血清E2有显著负性相关关系，与5-HT，NE，DA有显著负相关，说明肝郁是PPS主要病理，E2和神经递质改变是肝郁证的生物学基础；围绝经期综合征大鼠肝郁证与HPA轴上ACTH,CORT,CRH表达有关，柴胡疏肝散可以调节该轴功能；柴胡疏肝散能改善PPS肝郁证大鼠的行为，作用机制可能和提高海马中EAK1-2的表达有关。