本项目利用计算机辅助药物设计手段，在已有的非核苷类逆转录酶抑制剂二芳基嘧啶类衍生物（DAPYs）构效关系的基础上对其进进一步的结构修饰，设计合成了三大系列新型二芳基嘧啶类衍生物（DAPYs）。（1）在CH(OH)连接基上引入疏水性羟基，合成得到一系列CR(OH)-DAPYs目标化合物FDU1a-r，大部分化合物对野生型HIV-1展示中等程度的抑制活性（EC50 = 7.21~0.067 μM)，其中化合物FDU1d抗HIV活性最强且具有较高的选择性指数（EC50 = 0.067 μM，SI = 592)，是参考药物地拉韦啶的12倍，奈拉维平的1.5倍。（2）在CH2连接基上引入一个卤原子（氯、溴），合成得到一系列CHX-DAPYs目标化合物FDU2a-s，所有化合物对野生型HIV-Ⅰ显示良好的抑制活性（EC50 = 7.88~0.005 μM)。化合物FDU2f和FDU2g抗HIV活性低达纳摩尔级别且具有很高的选择指数，EC50值分别0.005 μM、0.005 μM，SI分别为5162、3106，明显优于参考药物地拉韦啶、奈韦拉平和拉米夫定，并与齐夫多定、依非韦伦相当。其中FDU2g对K103N+ Y181C还展示出中等强度的抑制活性（EC50 = 0.067 μM），具有进一步深入研究开发的价值。（3）以Naph -DAPY 类化合物作为先导化合物，将DAPYs的重要药效团结合具有良好活性和药代动力学性质的二苯基酮类（BPs）逆转录酶抑制剂的结构特点，通过分子杂交的原理设计并合成了一类新型的DAPYs- BPs杂交分子，其中部分化合物显示了低纳摩尔级的抗野生型HIV活性。此外，我们通过分子杂交原理设计合成了一批新型的构象受限的CN-S-DABOs衍生物，大部分化合物对野生型HIV-Ⅰ病毒株具有中等到好的抑制活性（EC50 = 29.08~0.09 μM)。通过在嘧啶环的C-6’位置引入羰基，设计并合成了一批新型的构象受限的CO-S-DABOs衍生物，大部分化合物对野生型HIV-Ⅰ病毒株具有中等到好的抑制活性（EC50 = 16~0.26 μM)。在研究工作的基础上，发表7篇研究论文，专利2篇。通过对合成的目标化合物进行三维定量构效关系研究，建立了具有较高预测能力的3D-QSAR模型，为进一步合理设计和开发高效HIV-ⅠRT抑制剂提供了可靠的理论依据.