锌螯合剂抑制Alzheimer病淀粉样蛋白老年斑形成机理的研究

阿尔茨海默病(AD)是一种以脑内形成大量β-淀粉样蛋白(Aβ)老年斑为病理特征的神经退行性疾病。研究表明锌离子对Aβ老年斑形成有促进作用，而锌螯合剂则能抑制老年斑形成。我们首次在AD病人大脑老年斑内发现一种跨膜转运锌离子的膜蛋白锌转运体ZnT1，推测ZnT1与老年斑的形成和降解关系密切。本项目拟进一步通过分析APP转基因鼠脑内ZnT1 mRNA和蛋白表达水平的变化，验证锌螯合剂除直接螯合细胞外锌离子外，还通过下调ZnT1基因、降低ZnT1蛋白表达、减少细胞外和老年斑内锌离子聚集，抑制或减弱Aβ老年斑形成。同时，还将采用特异性显示锌离子的AMG技术和Aβ免疫电镜双标技术，观察APP转基因鼠衰老过程中，锌离子和Aβ蛋白在脑内逐渐堆积生成老年斑的过程，首次用在体实验验证锌离子参与Aβ老年斑形成。本项目对揭示锌螯合剂防治AD的机理，寻找AD治疗靶点，以及指导锌螯合剂类药物研发均有重要意义。