原癌基因Bmi-1调控肿瘤干细胞自我更新的分子新机制

批准号：

81071780

项目类别：

面上项目

资助金额：

35.0 万元

负责人：

宋立兵

依托单位：

中山大学

学科分类：

肿瘤干细胞

结题年份：

2013

批准年份：

2010

项目状态：

已结题

项目参与者：

俞春萍、赛克、林楚勇、戴婷、张志凌、吴志强、刘广林

关键词：

分子机制干细胞 Ink4α/Arf位点 Bmi-1 神经胶质瘤

项目摘要

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项目成果

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中文摘要

前期证明原癌基因Bmi-1可通过抑制Ink4α/Arf基因而参与干细胞的自我更新。但近期多篇文章报道在Ink4α/Arf位点缺失的肿瘤干细胞中，下调Bmi-1仍可促进肿瘤干细胞分化，这表明Bmi-1具有其它靶位点，但机制不清。我们前期证明Bmi-1直接作用于肿瘤抑制因子PTEN启动子而上调AKT激酶活性；且上调Bmi-1可激活NFκB信号通路(JCI，2009；AJP，2010)。我们进一步发现Bmi-1可激活与干细胞自我更新密切相关的Wnt/β-catenin、Stat3通路及下调促分化相关microRNA (let-7,miR-145等)。因此我们将以Ink4α/Arf基因座缺失的神经胶质瘤细胞为模型，通过系列细胞生物学及分子生物学实验并结合临床标本，继续探讨Bmi-1与上述信号通路及microRNA的调控关系，深层次解析Bmi-1维持肿瘤干细胞自我更新的未知调控机制。

英文摘要

项目总结： (1).我们发现高表达Bmi-1可显著上调miR-452的表达。而miR-452在肿瘤中表达显著下降，并且肿瘤的恶性发展及与患者的预后显著相关。 MiR-452可直接作用于Bmi-1，TCF4与LEF1 的3`UTR，从而调控到肿瘤干细胞的特性。本研究为肿瘤干细胞的自我更新调控提供了新的分子机制 (Clin Cancer Res; 通讯作者)。 (2).我们证明AGK可持续性激活JAK2/STAT3信号通路，并且维持干细胞样表型，增强肿瘤干细胞的自我更新能力。因此，我们的研究结果不仅揭示了JAK2-STAT3通路在实体肿瘤中的一个全新/非突变依赖性持续激活的机制 (J Clin Invest; 通讯作者)。 (3) 我们研究显示MACC1在肝癌组织中表达显著上升，并与肝癌的病理分级分期及患者预后密切相关 [TNM stages: P< 0.001; 患者生存: P = 0.001). 本研究结果为肝癌提供了一个新的预后指标 (PLoS ONE;通讯作者)。(4) 同时我们研究证明Bmi-1调控的其它miRNA在持续性激活NF-kB信号通路中具有重要的作用：①：证明miR-182及miR-486可同时下调多个NF-κB通路抑制因子，阐明了肿瘤中NF-κB持续性激活的新机制(J Clin Invest; CellRes;共同第一作者); ②发现miR-30e*可抑制IκB-α蛋白翻译,揭示了肿瘤NF-κB通路负反馈失控的新机理(J Clin Invest; ; 共同第一作者)。

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