基于含氟衍生化和前药化策略的天然产物活性结构优化与新型除草剂发现

As one of the three major types of pesticides, herbicides have an irreplaceable role in achieving crop production increase and providing national food security. With the increase of weed resistance and the strengthening of environmental protection regulations, the application of herbicides as the means for crop protection faces enormous challenges, and the innovation research and development of new herbicides based on new modes of action have become a stringent need. By focusing on the key target protein IspC in the 2C-methyl-d-erythritol 4-phosphate pathway (MEP) in plants with the combination of the previous work basis on another MEP key enzyme IspD, this project will initiate the work on the rational design and synthesis of new lead compounds targeting the key enzymes in the MEP pathway. The strategies used in the molecular structural design and optimization will be the introduction of fluorine-containing functionalities and propesticide derivatization based on the core structures of herbicide-active natural products Fosmidomycin, Pseudilin, and the tryptophan-derived tetrahydropyridoindole. Through the realization of this project, it is expected to find 3-5 herbicidal lead compounds with high activity targeting the key enzymes in the MEP pathway, and the results will be of important significance toward the structural optimization of natural products and herbicide discovery of new modes of action with the strategies of fluorine-containing derivatization and proherbicide design.

除草剂对保障农业稳产增收和国家粮食安全起着不可替代的作用。随着杂草抗性增加和环境保护法规的加强，应用除草剂作为作物保护手段面临巨大挑战，基于新靶标的新型除草剂创制研究成为当前的迫切需要。本项目拟以植物2C-甲基赤藓糖-4-磷酸途径（MEP途径）关键酶IspC为靶标，结合前期MEP途径关键酶IspD抑制剂先导化合物研究工作基础，以天然活性结构膦胺霉素(Fosmidomycin)、多卤代酚基吡咯(Pseudilin)、色氨酸衍生物四氢吡啶并吲哚(tetrahydropyridoindole)为核心骨架，通过引入各种含氟基团和进行前药化修饰，开展基于天然产物活性结构的含氟衍生化和前药化设计策略的除草剂发现研究。通过本项目研究内容的实现，预期发现3-5个高活性的MEP途径抑制剂化合物，对于以含氟衍生化和前药化设计策略为手段的除草活性天然产物结构优化和基于新作用模式的新型除草剂发现研究具有重要意义。

除草剂对保障农业稳产增收和国家粮食安全起着不可替代的作用，迫切需要基于新靶标的新型除草剂创制研究。本项目以2C-甲基赤藓糖-4-磷酸途径（MEP途径）关键酶IspC为靶标，结合前期IspD酶抑制剂研究基础，以天然活性结构膦胺霉素、多卤代邻羟基苯基吡咯(Pseudilin)、四氢吡啶并吲哚为核心骨架，通过引入各种含氟基团和进行前药化修饰，开展基于新靶标的新型除草剂的发现研究。. 研究工作的第一部分是基于IspC/IspD靶标抑制活性的天然产物膦胺霉素、pseudilin、以及四氢吡啶并吲哚类似物的虚拟化合物库构建和虚拟筛选，完成了这些类型化合物的合理设计。第二部分工作是完成了拟定化合物的合成，包括：6类膦胺霉素类似物（260个）、3类多卤代邻羟基苯基杂环类化合物（176个）、1类四氢吡啶并吲哚类化合物（38个）、以及基于前药化策略的前药化合物（59）等各类新化合物合计533个。第三部分工作是建立了大肠杆菌和拟南芥IspC蛋白的克隆表达纯化方法，获得高酶活性的大肠杆菌IspC靶标蛋白，并建立了IspC酶抑制剂的高通量筛选方法和生物活性初筛。结果表明部分膦胺霉素类似物对IspC酶、部分pseudilin类似物对IspD酶均能表现出很高的抑制活性。第四部分工作是完成了高活性化合物的模式植物和杀草谱生物活性测试，开展了不同种属IspC酶、IspD酶抑制活性差异性分析、分子对接分析，初步阐明了这些化合物的抑制作用机制，发现了2个多卤代邻羟基苯基吡唑类Pseudilin类似物、2个多卤代邻羟基苯基异噁唑类Pseudilin类似物具有较高的生物活性，为后续研究奠定了良好的基础。. 本项目研究发表SCI论文7篇，研究期间获得国家发明专利授权7项；新申请国家发明专利1项。培养博士生4人，已毕业3人；培养硕士生16名，已毕业11名，均已申明由国家自然科学基金项目（21772060）资助完成。

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