EZH2高表达在鼻咽癌转移及个体化治疗中的作用及机制研究

组蛋白甲基转移酶EZH2通过甲基化改变染色质结构，抑制靶基因转录而发挥生物学功能。近期研究表明EZH2在多种肿瘤中表达失调，其高表达可促进肿瘤转移。我们新近发表的研究成果也证实EZH2在鼻咽癌高表达，且预实验结果显示EZH2表达失调可引起细胞形态改变，影响癌细胞的运动和浸润能力，提示EZH2参与鼻咽癌转移。但EZH2是通过何种机制参与鼻咽癌转移，目前还没有相关的研究报道。本研究将检测EZH2表达失调对鼻咽癌转移的影响，试图证实EZH2通过诱导上皮间质转化和肿瘤血管生成促进鼻咽癌转移的可能机制，为鼻咽癌转移提供新的理论依据；通过建立可视化鼻咽癌转移动物模型，探讨慢病毒介导干扰EZH2基因治疗鼻咽癌转移的可行性；通过建立标准化鼻咽癌组织标本库，建立鼻咽癌临床资料信息库，分析EZH2高表达与鼻咽癌临床分期、对治疗的敏感性及预后预测等指标的相关性，为实现鼻咽癌的个体化治疗提供理论和临床依据。

鼻咽癌是我国南方及东南亚地区一种常见的恶性肿瘤，临床以低分化、高转移为主要特征。尽管目前放化疗综合治疗使鼻咽癌的局控率有明显提高，但一旦复发或转移则预后较差，远处转移仍是死亡的主要原因。最近研究发现组蛋白甲基转移酶EZH2在多种肿瘤中扮演癌基因角色，通过调控新生血管形成、上皮间充质转化等多种机制促进肿瘤转移。在前期研究中，我们发现EZH2在鼻咽癌高表达，可促进癌细胞的迁移和侵袭能力，提示EZH2促进鼻咽癌转移，但机制不明。在本项目中，我们通过对135例具有完整临床资料的鼻咽癌组织标本石蜡切片进行免疫组化分析，发现EZH2高表达与鼻咽癌患者的T、N、M分期及临床分期呈正相关，与患者的生存期缩短有显著相关性，EZH2高表达可作为鼻咽癌患者预后差的独立预测指标；为研究EZH2表达失调对鼻咽癌转移能力的影响，我们通过慢病毒转染分别建立了稳定沉默和稳定过表达EZH2的鼻咽癌细胞株，并利用MTT、Transwell小室、成管实验及裸鼠肝包膜下肺转移动物模型以及鸡胚绒毛尿囊膜血管生成模型，证实EZH2过表达可促进鼻咽癌新生血管生成从而促进肿瘤转移；为探讨EZH2影响血管生成的可能分子机制，我们采用Angiogenesis PCR Array筛选并通过染色质免疫共沉淀证实Endothelin-1为EZH2调控血管形成的重要因子，随后证实miR-1为EZH2调控Endothelin-1表达的中间桥梁，而双荧光素酶报告基因实验表明Endotherlin-1为miR-1的靶基因，细胞实验同样验证了EZH2/miR-1/Endothelin-1通路的促血管生成作用。综上所述，我们证实EZH2在鼻咽癌高表达，其高表达可通过调控下游miR-1/Endothelin-1通路促进新生血管生成从而进一步促进鼻咽癌转移。该项目的顺利实施，为全面解析鼻咽癌转移的分子机制，寻求新的抗转移及抗血管靶向治疗的分子靶标，从而实施个体化治疗控制鼻咽癌转移提高患者生存率具有重要的临床意义。

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