介尺度多核抗微生物剂的构建及相关理论研究

针对近年病原体耐药性增强和变异，现有药物失活等难题，基于邻羟苯基、三唑环、糖（核苷）基等分子片段对病原体靶标的良好亲合性，将糖基、核苷等组装到邻羟苯基修饰的三唑类化合物分子中，构建了几类介尺度多核抗菌化合物，以克服单核化合物抗菌抗病毒谱窄、耐药性问题，改善相关使用性能。.运用生物活性叠加原理和计算机辅助设计方法，设计合成了5-取代苯基-4-氨基-3-S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑（VII1~VII9）、3-取代-6-S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑（VIII1~VIII10）、5-甲基-4-N-(取代苯基)亚胺基-3-S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑（IX1~IX5）、5-甲基-4-N-(取代苯基)胺基-3-S-（β-D-吡喃葡萄糖基）-1,2,4-三唑（X1~X5）、5-苯基（邻羟苯基）-4-N-（取代苯基）亚胺基-3-S-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,4-三唑（XI1~XI10）、N-(2-β-D-葡萄糖基)-1-(取代苯基)-5-氨基-1,2,3-三唑-4-甲酰胺（XII1~XII7）及其前体化合物共计12个系列95个未见报道的新化合物，其结构经NMR、IR和HRMS等确认。系统研究了各类化合物的合成方法及工艺条件，探讨了关键反应的反应规律，发展了关键中间体的制备技术。.采用美国NCCLS方法，以三氯生和氟康唑为参照药物，进行化合物体外抑菌活性测试，受试菌为白色念珠菌（M.a.）、大肠杆菌（E.c.）、枯草芽孢杆菌（B.s.）和金黄色葡萄球菌（S.a.），总结了化合物分子结构与抗菌活性的关系，并筛选出7种具有优异抑菌活性的化合物。.利用分子对接和分子动力学模拟方法，对8个系列58个化合物开展研究，揭示了目标化合物与FabI受体蛋白分子的作用机制及规律，证明了化合物的结合自由能数值与其MIC测定值呈现出较好的一致性。