肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致死性神经变性疾病，新近研究表明ALS发病机制是超氧歧化酶（SOD1）突变体SOD1ox激活神经细胞内p38 MAPK而导致。本项目以启动因子SOD1ox为靶点，期望通过抑制突变SOD1，阻断SOD1ox与p38MAPK之间的联系，从而开通细胞轴突转运系统，使神经元之间的信息传递畅通，而阻止ALS的发生。针对突变SOD1靶点的构象变化及cys111残基中的巯基(SH)被氧化成磺酸这一特征变化，结合课题组在神经保护药物研究方面的工作基础和药物设计的基本理论，利用计算机辅助药物设计方法，将刚性的嘧啶环与柔性（构象变化）的七元氮杂脂环结合，设计了A,B,C三个系列嘧啶并[4,5-b]吖庚因类目标化合物。通过对合成路线的探索和优化，最终寻找到快捷的合成路线，以简便的操作和较高的收率合成了50多个化合物，其中30个化合物未见报道。并通过X 单晶衍射确证了相关化合物的构型。随后利用过氧化氢（H2O2）和6-羟基多巴（6-OHDA）神经细胞氧化损伤模型对三个系列目标化合物进行了初步考察，并测定了化合物对细胞裂解液中SOD酶活力的影响。实验结果显示，化合物未对正常SOD1产生抑制作用。由此说明化合物不会对正常生理过程的SOD1产生影响，从而减少副作用的发生。上述研究结果将有助于此类化合物对SOD1ox作用机制的深入研究供新的思路和途径。