环庚骈嘧啶类新型非核苷抗艾滋病药物的设计合成及活性研究

HIV-1逆转录酶为抗艾滋病药物研究的重要靶点。近年来以该酶为靶点，发现了活性较高的HEPT类化合物如MKC-442及TNK-651。本项目通过对逆转录酶抑制剂的作用机理、构象关系及耐药性的详尽研究，结合计算机辅助设计-Docking计算，以TNK-651为模板设计合成出了一类新型HIV-1 RT抑制剂－环庚骈嘧啶化合物，即在嘧啶环5，6位上骈一个七元脂环来限定苯环的构象，产生一个与MKC-442构象非常相似的构型化合物，对活性产生影响。由于分子的柔韧性增强，可以克服第一代NNRTIs的缺限，提高对变异RT的抑制作用。申请者的前期工作在2002年度国家自然科学基金资助下(20172007)，已设计并合成了相当数量的化合物，发现了对HIV-1 RT有较高抑制作用的先导化合物，继续深入此项研究，探讨结构与活性关系及其作用机理，有可能发展出一类新型抗艾滋病药物。该项工作具有鲜明的原始创新性。