突变型K5抑制肝癌血管生成的作用及其信号转导

申请人以往研究表明：人纤溶酶原K5可抑制小鼠肝癌血管增生和肿瘤生长；突变型K5(mK5) 较K5具有更强的抑制视网膜血管增生的作用。本研究推测并拟证明mK5也能抑制肝癌血管生成和肿瘤生长且作用更强。我们最近发现，mK5比K5有更强的诱导内皮细胞凋亡的作用，并激活Caspase3切割。本项目拟从mK5诱导内皮细胞凋亡的两条可能通路探讨其抑制肝癌血管生成的分子机制：（1）直接作用。明确mK5是否通过与特异受体结合，直接激活Caspase8通路导致Caspase3活化，引起内皮细胞凋亡；（2）间接作用。mK5可否通过下调内皮细胞和肿瘤细胞表达生存因子VEGF，间接激活Caspase9，引起Caspase3活化，导致内皮细胞凋亡。本项目拟证明mK5具有更强的抑制肝癌血管生成和肿瘤生长的作用并阐明其分子机制，为开发拥有自主知识产权、可用于治疗肝癌等血管增生性疾病的候选药物提供科学依据。