K5下调GRP78诱导肝癌细胞和内皮细胞凋亡的分子机制

申请人以往研究表明： K5蛋白抑制肝癌血管增生和肿瘤生长并激活肿瘤组织Caspase3切割，但其作用机制尚不明确。GRP78在肿瘤细胞和组织中高表达，具有抗凋亡作用。预实验表明低氧时K5下调内皮细胞和肝癌细胞GRP78，提示K5下调GRP78可能是其抑制肝癌肿瘤生长和血管新生双重作用的共同机制。本项目拟明确K5诱导细胞凋亡的信号通路：K5通过调节MAPK何种通路（ERK,p38或JNK）下调GRP78；K5是否通过下调GRP78，释放并激活Caspase7，诱导细胞凋亡；K5可否通过下调GRP78，活化BIK及其下游BAX，使线粒体细胞色素C外流，激活线粒体凋亡通路。同时，本项目采用聚合cRGD的纳米载体传输K5基因实现长期稳定表达，克服重组蛋白的缺陷，通过cRGD和高表达αvβ3的肝癌细胞和内皮细胞结合进行肝癌靶向治疗，进一步验证K5的抗肝癌功能。为开发新的治疗肝癌候选药物提供科学依据。