DNA甲基转移酶复合物在胚胎发育表观遗传调控中的作用及其机制

动物胚胎发育的正常进行依赖于遗传信息的选择性表达。一些发育早期表达的基因需要在特定时间被沉默。DNA甲基化修饰是引起基因沉默的重要途径。我们在前期研究中确定了甲基转移酶Dnmt3a and Dnmt3b共同负责一些早期表达基因的甲基化。在本申请中我们将对这两个酶的活性调控机制展开从生物化学到动物整体水平的研究。我们已从小鼠胚胎干细胞中分离得到Dnmt3b蛋白复合物，对已知组份的分析表明，与Dnmt3b共纯化的蛋白因子很可能参与DNA甲基化发生。本项目旨在阐明新的共纯化因子在胚胎细胞分化过程中对DNA甲基化的调控作用。主要手段包括在胚胎干细胞体外诱导分化体系中分析这些因子与DNA甲基转移酶在结构和功能上的联系，再利用小鼠基因剔除实验研究它们在胚胎发育中的作用。阐明DNA甲基化谱式在生长发育中建立的机制将有助于理解这一表观遗传修饰在疾病发生发展中的作用。