原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫介导的血小板减少综合症，其核心发病机制是细胞免疫功能异常：T细胞亚群功能异常和细胞因子比例失调导致B细胞激活产生大量抗体，细胞毒性T细胞活化，造成血小板生成减少和破坏增多。IL-18作为T细胞炎症介质强有力的诱导者，通过刺激Th1型反应，诱导Th1/Th2失衡。但是IL-18体系对ITP中Th1/Th2免疫调节的具体机制尚不清楚，且缺乏有效的干预措施。本项目在前期已完成的体外细胞实验基础上，提出脾脏和外周血单个核细胞中IL-18通过促进胞浆内IRAK分子表达，进而结合活化TRAF-6分子，诱导Th1型细胞分化的假设，通过动物在体实验证实IL-18/IRAK/TRAF-6信号传导途径在ITP发病中发挥重要作用。研究结果显示，主动型慢性ITP模型小鼠中IL-18表达明显升高，内源性IL-18BP的表达无变化，IL-18BP/IL-18体系失衡。阻断IL-18并不影响细胞表面IL-18受体的表达，却下调IRAK的表达，同时下调衔接分子TRAF-6的表达量，抑制Th1型转录因子T-bet和细胞因子IFN-γ的产生，促进Th2型转录因子GATA-3和细胞因子IL-10的表达，纠正Th1/ Th2偏倚。通过RNA干扰手段分别阻断IL-18、IRAK、TRAF-6，IL-18/IRAK/ TRAF-6信号通路在不同靶点上被抑制，均可使ITP模型小鼠的血小板数目得到不同幅度的回升，抗血小板CD61抗体显著下降，Th1/ Th2偏倚得到有效逆转。本项目通过IL-18/IRAK/TRAF-6信号传导途径解释了ITP中IL-18调节T细胞炎症免疫反应的机制，为研究ITP的发病机理提供了新理论，为ITP的治疗提供了新靶点。