环境雌激素双酚A破坏kiss肽神经元性分化的分子机制研究

环境污染对生殖健康的影响得到全世界越来越多的关注。在众多的环境污染物中，环境内分泌干扰物具有扰乱机体内源性激素水平的作用，而影响生育功能和子代发育。双酚A(BPA)是制备塑料制品的关键化合物，具有拟雌激素样活性。新近国内外的研究证实，新生儿期或围生期接触环境剂量BPA能引起雄性动物发生雌化、性早熟和生殖缺陷。本课题将探讨BPA破坏kiss肽神经元性分化与性早熟发生的关系。出生后雌激素诱导雄性脑kiss肽神经元的凋亡形成了雌雄脑的性别二态性（kiss肽神经元：雌性＞雄性）。我们的研究结果显示，围生期BPA暴露引起雄鼠kiss肽神经元增加和雌鼠kiss肽神经元减少，破坏和逆转了kiss肽神经元的性别二态性。本课题的主要研究结果显示，（1）环境雌激素BPA通过激活AVPV-Kiss肽神经元的雌激素受体α能促进Kiss肽的合成和释放，诱发下丘脑-垂体的GnRH/LH发生涌动样释放；（2）围生期低剂量BPA暴露通过降低雌激素受体介导的ARC-kiss肽神经元负反馈调节，提前青春期kiss肽神经元-下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴启动，诱发了性早熟；（3）孕早前期接触低剂量BPA通过对生殖腺甾体激素合成限速酶甲基化的表观遗传修饰，抑制睾酮或雌激素的合成，影响性发育和成熟；（4）围生期低剂量BPA暴露通过影响GR介导HPA轴负反馈调节和MR诱导nNOS-CREB磷酸化是BPA雌鼠发生抑郁和焦虑行为性别差异的关键机制；（5）围生期BPA暴露通过增强甲基化的修饰，干扰了BLA核团GABA神经系统的程序化发育，皮质-BLA谷氨酸突触功能增强，导致情感障碍-多动行为的性别差异。本研究的成果将为性早熟，假早熟青春期和青春期精神情感异常的预防、诊断和治疗提供新靶标。