高甘油三酯血症引起多器官功能改变的氧化应激损伤机理研究

高甘油三酯血症（HTG）与心脑血管疾病密切相关，且严重HTG是急性胰腺炎的重要发病因素。在基金委前期项目支持下，通过分别对严重HTG小鼠模型血管、胰腺和中枢神经等多系统研究，发现了HTG造成这些不同器官病变的机理可能与氧化应激导致的细胞损伤有关。.本项目以富含甘油三酯脂蛋白（Triglyceride-rich lipoproteins, TRLs）,引起细胞氧化应激反应,导致细胞和器官病变为出发点，应用系统生物学手段，从多种细胞和整体水平，综合研究了TRLs导致的细胞和器官损伤机理，并同时研究抗氧化药物干预对严重HTG所致多器官病变的防治作用。.通过上述研究，我们建立了多种新的HTG模式动物，并在国际上首先研制成功在脂代谢研究中有特殊优势的转基因仓鼠，确立了我们研究组在疾病模式动物方面的优势地位，为本项目的顺利开展奠定了坚实的基础。我们首先对三种严重HTG的小鼠模型检测了TRLs的脂质组，主要过氧化成份为5-HETE，12-HETE，15-HETE，20-HETE20，9-HODE和13-HODE；另外通过和肠淋巴乳糜微粒（CM）比较，明确了HTG小鼠TRLs对内皮细胞氧自由基的生成有促进作用；还证明了骨髓来源的巨噬细胞LPL能够参与血浆乳糜微粒的降解和摄取。并且通过ApoC3转基因和GPIHBP1敲除两种小鼠模型，分析了HTG促进As的作用机制包含了氧化应激、载脂蛋白、甘油三酯等的综合作用。.在抗氧化药物的干预方面，主要考察了已在临床应用的普罗布考对器官的保护作用。首先明确了普罗布考和昔洛维尔联合应用对糖尿病严重HTG小鼠As和肾脏损害的治疗作用和机制，另外也证明了抗氧化剂对脂性急性胰腺炎的治疗作用。.上述研究成果将深化对富含HTG与细胞损伤的认识，为临床开展严重HTG的防治提供新的思路。