Calcineurin/NFAT 信号通路介导肺动脉平滑肌细胞增殖的分子基础及干预

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070045
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    34.0万
  • 负责人：
    李满祥
  • 依托单位：
    西安交通大学
  • 学科分类：
    H0107.肺循环与肺血管疾病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

新近的研究提示 Calcineurin/NFAT 信号通路参与肺动脉高压的发生，但其促使肺动脉平滑肌细胞增殖引起肺动脉高压的下游靶分子仍不清。本研究将探讨（1）Calcineurin/NFAT信号通路可否：① 与TRPC6 离子通道形成阳性环状反馈机制，维持平滑肌细胞中NFAT转录因子的活性状态；② 上调细胞周期蛋白 Cyclin 的表达，促进细胞周期进展，启动细胞增殖；③ 增加磷酸二酯酶5 (PDE5) 的表达，降解环核苷酸cGMP，削弱内源性抗肺动脉平滑肌细胞增殖的机制；（2）PDE5 抑制剂Sildenafil能否打破TRPC6 与Calcineurin/NFAT信号通路之间的恶性循环，抑制平滑肌细胞增殖。我们将从原代培养的肺动脉平滑肌细胞及肺动脉高压动物模型两个方面验证我们的假设，并深入探讨其分子生物学机制。本研究将为肺动脉高压的治疗提供新的理论基础、实验依据及治疗靶点。

结项摘要

肺血管重塑在各种类型的肺动脉高压发病中起着十分重要的作用，而肺动脉平滑肌细胞的异常增殖是构成肺血管重塑的主要病理基础。本研究以原代培养的肺动脉平滑肌细胞为研究对象系统深入的探索了 Calcineurin/NFAT 信号通路介导肺动脉平滑肌细胞增殖的分子生物学机制。我们的研究发现，与肺动脉高压发病密切相关的多种生物活性物质，例如内皮素-1（ET-1），5羟色胺（5-HT）等，均可通过激活肺动脉平滑肌细胞中的 Calcineurin/NFAT 信号通路，介导肺动脉平滑肌细胞的增殖。进一步我们发现，Calcineurin/NFAT 的活性增加可上调如下的靶基因，促进肺动脉平滑肌细胞的增殖：（1）上调细胞周期蛋白cyclin A的表达，激活 CDK 活性，促进细胞周期的进展，促进细胞增殖；（2）上调 PDE5（磷酸二酯酶5）的表达，过度降解 cGMP， 抑制了抗细胞增殖的内源性机制，从而促进了细胞的增殖；（3）上调细胞膜非选择性阳离子通道蛋白 TRPC6 的表达，促进细胞外钙内流，更进一步的促进 Calcineurin/NFAT 信号通路的激活，促进平滑肌细胞的增殖。以 Calcineurin 抑制剂环孢素A（CsA）抑制 Calcineurin 的活性可抑制 ET-1 及 5-HT 刺激的肺动脉平滑肌细胞的增殖，其机制与抑制 Cyclin A 、PDE5 及 TRPC6 的表达相关。我们的研究阐明了Calcineurin/NFAT 信号通路在肺动脉高压发病中的作用机制，为肺动脉高压的治疗提供了新的理论依据及治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（12）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Heme oxygenase-1/p21WAF1 mediates peroxisome proliferator-activated receptor-gamma signaling inhibition of proliferation of rat pulmonary artery smooth muscle cells
血红素加氧酶-1/p21WAF1介导过氧化物酶体增殖物激活受体-γ信号传导抑制大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    FEBS Journal
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Li, Wei;Fang, Ping;Yang, Lan;Sun, Xiuzhen;Li, Zongfang;Lu, Jiamei;Xu, Jing;Li, Manxiang;Liu, Yun;Zhang, Dexin;Xie, Minxing
  • 通讯作者：
    Xie, Minxing
Calcineurin和TRPC6参与ET-1诱导的肺动脉平滑肌细胞增殖
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    南京医科大学学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王小闯;李满祥;党晓燕;李萍;彭卓;高彦霞;古长维
  • 通讯作者：
    古长维
慢性阻塞性肺疾病生物学标志物的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华肺部疾病杂志(电子版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张永红;谢新明;李满祥
  • 通讯作者：
    李满祥
Sildenafil inhibits calcineurin/NFATc2-mediated cyclin A expression in pulmonary artery smooth muscle cells
西地那非抑制肺动脉平滑肌细胞中钙调磷酸酶/NFATc2介导的细胞周期蛋白A的表达
  • DOI：
    10.1016/j.lfs.2011.07.023
  • 发表时间：
    2011-10-24
  • 期刊：
    LIFE SCIENCES
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Li, Manxiang;Liu, Yuan;Xie, Xinming
  • 通讯作者：
    Xie, Xinming
Inhibition of cGMP phosphodiesterase 5 suppresses matrix metalloproteinase-2 production in pulmonary artery smooth muscles cells
抑制 cGMP 磷酸二酯酶 5 可抑制肺动脉平滑肌细胞中基质金属蛋白酶 2 的产生
  • DOI：
    10.1111/j.1440-1681.2009.05304.x
  • 发表时间：
    2010-03-01
  • 期刊：
    CLINICAL AND EXPERIMENTAL PHARMACOLOGY AND PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Sun, Xiu-Zhen;Li, Zong-Fang;Li, Man-Xiang
  • 通讯作者：
    Li, Man-Xiang

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  • 通讯作者：
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
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    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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    吴媛媛
野生型骨髓间质干细胞抑制肺动脉高压动物模型的实验研究
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    西安交通大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李满祥;韩东;王贵左;张德信;谢新铭
  • 通讯作者：
    谢新铭

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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