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肿瘤抑制基因XAF1治疗肿瘤转移的作用及机制研究
结题报告
批准号:
81172159
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
涂水平
依托单位:
学科分类:
H1819.肿瘤生物治疗
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
朱黎明、孙萍胡、章永平、乔敏敏、成小娇、丁燕飞
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中文摘要
肿瘤转移仍然是肿瘤治疗的难题。最新发现,凋亡抑制蛋白XIAP和survivn能够直接促进肿瘤的转移,成为肿瘤转移治疗的新靶标。XAF1是一个新鉴定的、与XIAP相互作用的基因,具有肿瘤抑制基因功能。我们的前期研究证实,应用腺病毒载体介导XAF1基因能够抑制消化道(胃、肠、肝脏和胰腺)肿瘤的生长和诱导肿瘤细胞的凋亡,并伴随内、外源性凋亡相关蛋白的裂解和释放及XIAP和survivn的下调;XAF1通过上调死亡受体DR4和DR5基因的表达,而增强TRAIL治疗肿瘤的疗效和逆转肿瘤对TRAIL的耐药。在已有研究的基础上,我们拟进一步深入研究XAF1基因对结肠癌转移的抑制作用及其机制;探索XAF1基因联合TRAIL治疗结肠癌肝转移的可能性和安全性,从而为晚期转移复发的结肠癌提供一个新的治疗手段。本项目的完成有助于为肿瘤转移提供一个新的治疗方法和策略。
英文摘要
研究背景:XAF1是一个新的肿瘤抑制基因,能够抑制胃肠道肿瘤的生长。但XAF1能够抑制肿瘤的转移缺乏研究。研究内容:研究了XAF1抑制胃肠肿瘤侵袭和转移的作用及其机制。主要研究成果:我们首先建立了稳定高表达XAF1的高转移性胃癌MKN28-Met/XAF1和肠癌细胞HCT116/XAF1稳定细胞株。发现稳定高表达XAF1显著减少了胃肠癌细胞的迁移、侵袭和转移能力;XAF1高表达的胃肠癌细胞细胞株中的E-Cadherin表达升高,而Snail表达降低,表明恢复XAF1表达,逆转了胃肠癌细胞的上皮细胞-基质细胞转化,从而抑制了细胞的侵袭和转移。. 我们发现注射MKN28-Met/XAF1细胞和HCT116/XAF1细胞的小鼠形成的肿瘤的数量显著低于对照细胞; 形成的肿瘤体积显著低于对照细胞,表明高表达XAF1抑制了胃癌和结肠癌细胞肺转移瘤的形成。XAF1高表达显著降低了肿瘤细胞中转移相关基因KIA1199、MTA1、WNT-5A及EMT相关基因Snail、Vimentin、TGF-β等表达。我们进一步调查了XAF1抑制转移和EMT的机制。我们发现,在XAF1处理的胃癌细胞,Snail mRNA的表达并没有显著下降,但Western Blot显示,Snail 蛋白表达显著下降,提示XAF1是通过翻译后的机制降解Snail。应用乙酰化酶特异性抑制剂,显著抑制了XAF1对Snail的降解作用,减轻了XAF1对细胞迁移和侵袭的作用。我们正在进一步研究XAF1降解Snail的乙酰化酶作用底物。相关内容已经在美国胃肠病年会(DDW)上墙报交流,并已经整理成文,投寄到Cancer 杂志。.另外,我们也开展了XAF1对肝癌生长的影响。我们发现,XAF1在肝癌细胞和肝癌组织的表达显著低于正常肝组织。恢复XAF1的表达能够抑制肝癌细胞的增值;XAF1能够激活内源性和外源性凋亡通路而诱导凋亡。进一步研究发现,XAF1能够抑制VEGF的表达,抑制肿瘤体内的血管生成。而且,XAF1在体内能够抑制肝癌移植瘤的生长。相关内容已经发表在Oncotarget上。.结论和科学意义:本项目证明了XAF1通过抑制肿瘤细胞EMT而明显抑制胃癌和结肠癌细胞的侵袭和转移, 通过抑制血管生成而抑制肝癌的生长。XAF是一个新的抑制肿瘤生长和转移的靶基因,从而为肿瘤的治疗提供了新靶标。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Bone marrow-derived myofibroblasts promote colon tumorigenesis through the IL-6/JAK2/STAT3 pathway.
骨髓来源的肌成纤维细胞通过 IL-6/JAK2/STAT3 途径促进结肠肿瘤发生。
DOI:10.1016/j.canlet.2013.09.017
发表时间:2014-02
期刊:Cancer Letters
影响因子:9.7
作者:Lu, Yiming;Wang, Timothy C;Yang, Chung S;Tu, Shui Ping
通讯作者:Tu, Shui Ping
DOI:--
发表时间:2013
期刊:《胃肠病学》2013, 18(4):2011
影响因子:--
作者:乔敏敏;江石湖;叶静;涂水平
通讯作者:涂水平
Tumor suppressor XAF1 induces apoptosis, inhibits angiogenesis and inhibits tumor growth in hepatocellular carcinoma.
肿瘤抑制因子 XAF1 诱导细胞凋亡、抑制血管生成并抑制肝细胞癌中的肿瘤生长。
DOI:10.18632/oncotarget.2114
发表时间:2014-07-30
期刊:Oncotarget
影响因子:--
作者:Zhu LM;Shi DM;Dai Q;Cheng XJ;Yao WY;Sun PH;Ding Y;Qiao MM;Wu YL;Jiang SH;Tu SP
通讯作者:Tu SP
特异性靶向抑制髓源性抑制细胞(MDSCs)免疫治疗胃癌的研究
  • 批准号:
    81773259
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    涂水平
  • 依托单位:
R-spondin3调控结肠癌干细胞及促进肿瘤生长的作用及机制
  • 批准号:
    81472727
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    64.0万元
  • 批准年份:
    2014
  • 负责人:
    涂水平
  • 依托单位:
骨髓来源的肌成纤维母细胞促进胃癌转移的作用及机制研究
  • 批准号:
    81272403
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    涂水平
  • 依托单位:
炎症介质IL-1beta介导的非可控性炎症诱发胃干细胞恶性转化的分子机制
  • 批准号:
    91029718
  • 项目类别:
    重大研究计划
  • 资助金额:
    60.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    涂水平
  • 依托单位:
特异性诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成的双靶性治疗肿瘤的研究
  • 批准号:
    30772518
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    30.0万元
  • 批准年份:
    2007
  • 负责人:
    涂水平
  • 依托单位:
肿瘤抑制基因XAF1的功能和机制研究
  • 批准号:
    30572142
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    25.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    涂水平
  • 依托单位:
Survivin基因转导脐血干/祖细胞重建骨髓造血功能的研究
  • 批准号:
    30100221
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    19.0万元
  • 批准年份:
    2001
  • 负责人:
    涂水平
  • 依托单位:
国内基金
海外基金