基因敲除减毒BCG靶向递送MФTACO特异性脱氧核酶表达载体治疗结核病的实验研究

构建能在真核细胞内表达10-23脱氧核酶的载体pDZM,同时用基因敲除的方法构建panCD基因缺失的BCG减毒株BCGΔpanCD。以BCGΔpanCD为载体，将pDZM靶向递送入巨噬细胞（MΦ），表达可特异性切割TACO mRNA的脱氧核酶，并从多个水平研究其抗结核分枝杆菌（Mtb）感染，尤其是潜伏感染的效果。TACO是MΦ产生的能阻止Mtb吞噬体与溶酶体融合的蛋白，本课题利用靶向递送的pDZM在MΦ内持续表达脱氧核酶，特异性抑制MΦ内TACO的表达，促进含Mtb的吞噬体与溶酶体高效融合，杀灭胞内感染的Mtb。另一方面，经充分减毒的BCGΔpanCD还可提高机体抗Mtb感染的免疫水平。有望解决结核病的潜伏感染、多重耐药、再燃和复发，以及免疫低下人群的结核病治疗等一系列问题，为开辟一条防治结核病的全新思路提供理论基础，同时对其它细胞内寄生病原体感染的治疗也具有重要的启迪意义。