微小RNA调控蛋白编码基因和微小RNA基因多态性与乳腺癌遗传易感性的关联分析及功能论证

我们开展miRNA序列及miRNA调控蛋白编码基因序列的多态性研究，分析相关SNP与乳腺癌遗传易感性的关联，并进行功能论证。首先，我们搜集和整理了3000多例乳腺癌患者和10000多例健康女性的血液DNA标本，并完成流行病学信息收集工作。具体研究方向有：一，我们研究了let-7/LIN28通路相关基因胚系变异对不同个体生理状态下该通路水平的影响，以及这种影响是否与乳腺癌发生风险存在相关。我们发现一个位于let-7在LIN28 mRNA上结合序列附近的SNP-rs3811463能够改变LIN28 mRNA的局部二级结构并影响let-7对LIN28的调控作用，导致let-7/LIN28通路水平的异常。let-7在携带rs3811463少见等位基因的个体正常乳腺组织内的水平显著高于携带野生型rs3811463等位基因的个体正常乳腺组织内的水平而LIN28蛋白的表达则呈相反的趋势。病例对照研究则分析了let-7及LIN28基因常见SNP与乳腺癌的关系。我们最后发现，let-7/LIN28通路相关基因的胚系变异能引起不同个体体内该通路水平的变化，这种变化在汉族女性中可导致乳腺癌发生易感性的差异。第二，少数多态位于microRNA成熟序列，由于变异的核苷酸直接改变了microRNA序列，可能影响microRNA结合活性，并通过microRNA作用数百个靶点mRNA形成巨大效应。我们发现，miR-608上的多态rs4919510与乳腺癌总体发病没有相关性，但在ERBB2+亚型乳腺癌中，变异型与ERBB2+乳腺癌发生风险增加有关。生物信息学分析提示，miR-608的一个靶点是HSF1，而HSF1正好与HER2诱导的肿瘤发生、细胞转化和增殖密切相关。rs4919510多态正好位于miR-608与HSF1的互补结合序列上，变异型打破了完整的互补序列。自由能分析提示变异型与HSF1结合能力显著下降。我们的研究提示miR-608成熟序列上的rs4919510多态可能与ERBB2+乳腺癌亚型密切相关。课题组已经发表标识本基金资助的SCI论文29篇，发表于PLoS Genet，Nat Rew Cancer，Cancer Res，JCEM，Mayo Clin Proc等上。培养毕业研究生3人毕业。成果获得2011上海市科技进步一等奖和教育部科技进步奖一等奖。项目组达到了预期目标，完成了预设任务。