瘤蛋白LMP1通过染色质重塑介导转录整合调控stalled Hox基因

本项目以EBV LMP1调控RNA Polymerase II stalling为切入点，以Hox基因为核心，阐明病毒所致宿主基因表观遗传学调控紊乱的分子机制，拓展 EBV LMP1 的研究方向，提供 LMP1介导转录整合与表观遗传失活的新证据。通过本项目的实施，确定了与鼻咽癌相关的Hox基因存在 Pol II Stalling，明确染色质重塑蛋白和长链非编码RNA对 Pol II Stalling 的转录整合调控机制。..我们发现鼻咽癌中HOX基因受到Pol II stalling的调控 ，Pol II在多个Hox基因转录起始区点富集，证实了鼻咽癌中EBV-LMP1通过Pol II stalling的方式对HOX基因进行转录调控, 其机制涉及到染色质重塑和DNA甲基化。我们发现EBV LMP1可上调EZH2和Bmi-1等PcGs水平，LMP1还可上调DNMT1水平。继而发现放射处理能降低HOX基因转录起始位点区域Pol II富集度显著降低，恢复Hox基因的表达。同时发现HOX基因近端启动子区域呈DNA去甲基化，5羟甲基化（5hmc）的水平降低。同时我们发现CHD1参与HOX重新活化的过程。我们还发现JARID2, EZH2, SUZ12均与HOTAIR存在相互作用，进一步发现LSH与HOTAIR存在相互作用，并直接靶向FoxA1基因，从而影响FoxA1/FoxA2之比。而FoxA1/FoxA2亦与肺腺癌5年生存率呈负相关。. 我们首次将RNA聚合酶II Stalling这一最新研究热点和前沿引入癌变的分子机理研究，从表观遗传学角度揭示LMP1调控基因表达的新机理。我们首次发现LMP1介导的一类负性转录因子，从而丰富LMP1介导的信号转导网络。通过本项目的实施，顺利完成了预期研究计划。在Oncogene、Biochimica et Biophysica Acta, Oncotarget, Scientific Reports, Carcinogenesis和 JECRR等杂志发表研究论文14篇；在Biochimica et Biophysica Acta、Biological Reviews等发表综述文章7篇；培养博士后1名、博士生3名和硕士生3名，一名研究生获得2014年湖南省优秀硕士学位论文；还进行了活跃的国内外学术交流。