成年神经干细胞中脆性X综合症致病蛋白通过microRNA通路对WNT信号转导通路的调控

在此基金的资助下，我们课题组发表了P.N.A.S., Cell Discovery, Nature Structural & Molecular Biology等十二篇文章，项目负责人单革均为这些论文的通讯作者。其中与此项目最为相关的主要研究成果发表在P.N.A.S.（2015）和Cell Discovery (2015)。脆性X综合症(Fragile X syndrome) 致病基因fmr1的编码产物为FMRP蛋白。近年来的研究表明FMRP对靶mRNA的翻译抑制有可能是通过microRNA作用通路来实施的。RNA干扰通路是重要的调控细胞活动的分子机器，其主要功能是以RISC复合物通过small RNA对靶基因mRNA进行调控。然而，RNAi pathway与细胞分裂的关系，以及如何参与染色体分离研究得并不清楚。我们研究发现，RNAi Pathway核心蛋白AGO2通过由Dicer 加工的着丝粒区alpha-satellite repeat 来源的siRNA（作者命名为ASAT siRNA），特异地控制染色体上alpha-satellite transcript 非编码RNA的水平和分布，进而保证如CENPC1这样的着丝粒/动粒蛋白可以正确组装到染色体上。该研究结果说明RNA干扰通路除了可以通过调控编码基因的mRNA来调控基因表达外，还可以通过调控哺乳动物细胞内的非编码RNA来直接调控细胞的行为（Cell Discovery，2015)。另外，为了研究蛋白质和RNA的相互作用，我们实验室利用发明的差异筛选的方法，以肿瘤当中常见的p53点突变蛋白为靶标，筛选出特异识别点突变蛋白而不结合野生型p53蛋白的RNA适配体。更为有意义的是，此RNA适配体在培养细胞及裸鼠载瘤实验当中、均能有效抑制p53点突变蛋白促进肿瘤的功能（P.N.A.S.，2015）。这些研究成果为我们进一步研究成年神经干细胞、FMRP这类RNA结合蛋白、以及RNAi/microRNA通路和细胞信号转导通路打下了基础。